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最新代谢紊乱与肿瘤进展恶性肿瘤发生、发展的基础是肿瘤组织代谢以有氧糖酵解为主要特征,并伴随氨基酸、脂质的代谢异常这种代谢模式满足了其快速生长对营养物质和能量的需求,和使其自身处于缺氧且为酸性微环境中以便获得生存的优势诱导肿瘤基因突变、促肿瘤细胞增殖转移、抑制周围微环境免疫监视功能等肿瘤患者的能量营养素代谢障碍调节代谢酶及代谢通路相关蛋白的活性,影响线粒体功能,肿瘤细胞有氧糖酵解利用葡萄糖等营养物质,大量乳酸生成,和肿瘤微环境的乏氧姿态,以及肿瘤血管生成等现代医学认为恶性肿瘤是一种代谢障碍性疾病科学家们首次意识到肿瘤组织能量营养素代谢紊乱在肿瘤发生、发展过程中的重要作用,源自德国生物化学家OttoWarburg在20世纪20年代初的发现肿瘤细胞在有氧条件下,主要利用糖酵解代替氧化磷酸化途径产能的现象,即〃Warburg效应2011年有人将〃能量代谢异常〃归为肿瘤十大特征之一,并认为肿瘤代谢在肿瘤诊断、治疗及预后领域都表现出良好的应用前景肿瘤细胞采用以有氧糖酵解为主的供能模式,并启用了脂质、氨基酸等其他原料来提高供能效率,以增强自身的生存竞争力,适应周围生长环境有氧糖酵解情况下,葡萄糖通过在细胞质内的快速代谢产生能量葡萄糖转运蛋白GLUTS、糖酵解限速酶如己糖激酶HK等关键代谢酶活性与蛋白质表达水平的显著上调,使肿瘤细胞以极高的速度进行糖酵解,致肿瘤细胞中葡萄糖摄取显著增加,葡萄糖大量消耗并产生乳酸,而后者则被线粒体摄取再利用,通过糖异生路径生成丙氨酸和谷氨酰胺,参与肿瘤的能量代谢和生物合成部分乳酸被泵出肿瘤细胞外,助力其周围环境形成局部酸性环境谷氨酰胺是肿瘤细胞内丙酮酸最重要的代偿底物,参加三竣酸循环产生能量肿瘤细胞还利用脂肪酸氧化作为能量来源,使三竣酸循环再启动,增加肿瘤组织内部脂肪酸的合成肿瘤组织三种宏量营养素的异常代谢可使肿瘤细胞在生长增殖、侵袭转移、免疫逃逸等方面获得优势肿瘤细胞内大部分葡萄糖通过有氧糖酵解途径进行代谢,氧化磷酸化途径相应地受到抑制,十分有助于肿瘤的生长转移由于氧化磷酸化的部分抑制使电子无法通过电子传递链直接传递到氧,而增加活性氧家族(ROS)的产生,而ROS可以诱导原癌基因突变,进而导致细胞的恶性转化有氧糖酵解过程生成大量乳酸,致血管内皮生长因子(VEGF)表达增加,促肿瘤血管生成;环境中存留的乳酸通过激活细胞外调节蛋白激酶(ERK),促血管生成和肿瘤细胞生长实验室研究证据糖酵解过程中的关键代谢酶也参与调节肿瘤细胞的生长转移肿瘤组织氨基酸代谢主要以谷氨酰胺代谢为主实验室研究证据显示,抑制肿瘤细胞内谷氨酰胺的合成,可稳定缺氧诱导因子(HIF-1)a的表达进而缓解肿瘤环境中T细胞的抑制提升免疫监视功能,并减少血管生成一些肿瘤细胞的致癌基因突变可促谷氨酰胺转运体及谷氨酰胺酶的表达,增强了谷氨酰胺分解代谢,而促肿瘤细胞增殖谷氨酰胺助力肿瘤细胞抑制氧化应激活动,维持线粒体膜完整性,促增殖肿瘤细胞的存活能力提升脯氨酸、甘氨酸、丝氨酸等氨基酸的代谢,也对肿瘤进展有不同程度的影响脂质合成增加是肿瘤代谢的典型表现,致肿瘤细胞中雌激素和雄激素的前体物质胆固醇的堆积雌激素和雄激素通过激活下游3磷酸肌醇激酶PI3K1丝裂原激活蛋白激酶MAPK等信号通路促乳腺癌和前列腺癌等的发生、发展脂质代谢产物前列腺素E2PGE2在多种肿瘤组织中上调,有研究称与患者的生存率呈负相关PGE2激活多种下游信号通路,促肿瘤细胞的增殖脂质代谢还影响肿瘤组织微环境中免疫细胞的功能导致其受到抑制,以利于肿瘤细胞的生长和转移总之,肿瘤组织的三种宏量营养素代谢异常是肿瘤生长转移的重要基础业已证实肿瘤的代谢酶、代谢物质和代谢相关通路均发生了改变,并对肿瘤组织周边环境及相邻细胞产生不同程度的影响显然,以药物干预的方法减少肿瘤细胞葡萄糖摄入及乳酸生成,改变其代谢酶活性,抑制有氧糖酵解,影响肿瘤细胞的线粒体功能,诱导氧化应激凋亡,降低肿瘤微乏氧环境适应性和抑制肿瘤血管生成等,均可产生降低肿瘤增殖及转移活性等作用。