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最新肿瘤寡转移的治疗、争议和未来近年临床研究表明,部分“寡转移(oligometastases)患者经过积极局部治疗有望获得治愈我们综合JClinOneokCancerRes等杂志近期发表的综述文章,梳理肿瘤寡转移治疗的研究进展,为临床决策和研究提供思路寡转移定义有待取得共识寡转移标准定义目前尚未确定,不同研究对肿瘤负荷定义不尽相同为了临床研究中使用标准化命名,欧洲I放射治疗和肿瘤学会(ESTRO)和欧洲癌症研究治疗组织(EORTC)联合提出了寡转移分类共识,将寡转移分为9类,包括新发寡转移(首次诊断寡转移\重复寡转移(寡转移治疗后诊断新的寡转移)和诱发寡转移(多发转移治疗后诊断寡转移);根据同时性、异时性和治疗因素,每1类再各分为3类如果在初次诊断时发现数量有限的转移灶,则使用“同时性寡转移”这一术语;如果在初次诊断后至少3个月检出数量有限的转移灶,则属于〃异时性寡转移”如果原发肿瘤在间隔期内得到治疗,则异时性寡转移也可称为寡复发寡进展(oligoprogression)和寡持续(oligopersistence)均用来描述广泛转移的患者当大部分转移灶保持稳定或获得控制,部分病灶出现进展,称为寡进展;寡持续是在大多数病变经全身治疗缓解后例转移性NSCLC患者随机接受帕博利珠单抗或帕博利珠单抗+部分转移灶放疗,结果发现远隔缓解率提高(42%vs.20%X然而其他试验未能证明在多种实体瘤中存在放疗的远隔效应放疗+免疫疗法的最佳策略可能是对所有已知病灶进行放疗这种策略的潜在优势包括减轻肿瘤负荷(参见《免疫时代,那些被忽略的肿瘤负荷》),这有助于改善免疫治疗效果,增强放疗诱导的免疫应答,以及实现靶病灶局部控制多部位SABR+免疫治疗安全性已得到证实在非转移性肿瘤的PACIFIC试验中不可切除ID期NSCLC患者采用SABR+免疫治疗可改善患者OS而单臂研究已经证明寡转移NSCLC和肾细胞癌患者接受SABR+免疫治疗的PFS很有前景,未来需要3期对照试验验证参考文献LiuWBahigHPalmaDA.Oligometastases:EmergingEvidence.JClinOncol2022Oct
28.DOI:
10.1200/JC
0.
22.01482(Epubaheadofprint).GutiontovSIPitrodaSRTranPTWeichselbaumRR.Oligometastasisasaspectrumofdisease.CancerRes2021;81:2577-
83.少数病灶持续存在寡转移的最佳定义还受多种因素影响,包括原发癌类型和影像学检查手段支持寡转移状态这一概念的最有力证据来自肺癌和前列腺癌研究在非小细胞肺癌(NSCLC)中,一线全身治疗后最多有6个部位残留肿瘤的患者可以从寡转移灶局部消融治疗中获益在去势敏感型前列腺癌中,寡转移灶局部治疗获益者为常规影像学检出最多3个异时性转移灶患者然而,前列腺膜特异性膜抗原(PSMA)靶向PET/CT对检出前列腺癌复发敏感性大幅高于常规影像学检查,在此情况下,上述定义是否适用尚不清楚因此,寡转移定义可能需要在组织学类型、影像学检查或分子生物标志物基础上进一步细化,而评估局部消融治疗的随机试验是制定寡转移定义的关键临床证据观察性数据多项非对照观察研究表明寡转移患者术后生存率优于预期一项纳入1001例结直肠癌肝转移患者的回顾性队列研究显示,肝转移灶切除后的10年总生存率(OS)为22%O另一项纳入929例结直肠癌肝转移患者的病例系列研究表明转移灶切除术后10年的癌症特异性生存率达23%0一项登记研究分析了1945~1995年间接受肺转移灶切除术的5206名患者资料,5年OS达36%15年OS率22%0一项近期系统回顾分析显示757例NSCLC寡转移患者接受手术或放疗后,5年OS为29%这些结果清楚表明,部分恶性实体瘤转移患者在接受针对转移灶的局部消融治疗后可以获得治愈或长期生存目前,肺转移灶和肝转移灶手术已经成为部分患者的标准治疗然而几乎所有关于肿瘤切除术的观察性研究都缺乏对照组,因此偏倚影响不可避免随机试验证据近10年中,多项随机试验表明寡转移灶消融治疗对一部分肿瘤有效肺癌3项入组出现寡转移NSCLC患者的随机试验表明寡转移灶局部消融治疗可得到PFS或OS获益一项随机2期试验纳入同时性转移灶1~3个的NSCLC患者对于一线全身治疗后没有进展的患者所有病变进行局部巩固治疗(放疗或手术)可改善PFS和OSo由于接受巩固治疗患者的中位PFS提高2倍(
11.9个月vs.
3.9个月),数据安全和监查委员会要求该项试验提前停止经过长期随访,中位OS也显示获益(
42.1个月vs.
17.0个月\另一项类似的单中心试验纳入接受一线笆类化疗后疾病稳定或部分缓解、最多6个颅外病灶的转移性NSCLC患者患者被随机分配接受单独维持性化疗或立体定向消融性放疗(SABR)然后接受维持性化疗该试验在招募29例患者后因PFS获益明显而终止(中位
9.7个月vs.
3.5个月)在3期SINDAS试验中,有1~5个同时性转移、EGFR突变阳性的NSCLC患者随机分组,接受第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂单独治疗,或先接受SABR、然后接受酪氨酸激酶抑制剂该试验在入组133例患者后停止,因为中位PFS(
20.2个月vs.
12.5个月)和OS(
25.5个月vs.
17.4个月)均明显改善这些随机临床试验数据有力支持转移灶局部消融治疗对寡转移性NSCLC患者的益处多类肿瘤SABR-COMET试验招募了1〜5个转移灶的患者原发肿瘤类型不限,但要求原发灶获得控制患者随机接受所有转移灶的SABR+标准全身治疗或标准全身治疗该试验共招募99例患者包括18例乳腺癌、18例结直肠癌、18例肺癌、16例前列腺癌和29例其他类型肿瘤患者在中位随访2年后接受SABR患者的中位OS(41个月vs.28个月;HR
0.57;P=
0.09)和PFS(12个月vs.6个月)均见获益在随访5年后,中位OS获益达25个月前列腺癌在激素敏感型寡转移前列腺癌中,STOMP和ORIOLE试验表明,转移灶局部消融治疗可改善无雄激素治疗(ADT)生存率和PFSO在STOMP试验中,62例激素敏感型前列腺癌患者随机分配到监测组与局部消融治疗组(SABR或手术);这些患者原发灶控制良好,胆碱PET/CT检出1〜3个无症状颅外转移灶主要终点是无ADT生存期局部消融治疗组中位无ADT生存期获得数值上的改短21个月vs.13个月;P=
0.11;试验设计a=
0.2\ORIOLE试验纳入54例激素敏感型寡转移前列腺癌患者,除采用常规影像学检查评估转移灶之外,其余入组条件与STOMP试验相同患者随机分配接受观察或对所有转移部位进行SABR主要终点是6个月PFS与接受观察患者相比,接受SABR患者6个月PFS大幅改善(81%vs.39%\汇总分析STOMP和ORIOLE试验数据发现(中位随访
52.5个月),转移灶局部消融治疗显著改善PFS(中位
11.9个月vs.
5.9个月X结直肠癌EORTC40004表明有1~9个不可切除结直肠癌肝转移灶的患者接受射频消融(RFA)后,其PFS和OS得以改善虽然该研究因患者招募不足而关闭,但119例患者被随机分配到标准治疗组和标准治疗+RFA组(RFA组允许手术X主要终点是RFA组30个月OSo在最初的报告中转移灶局部消融治疗组的30个月OS为62%然而,经过
4.4年中位随访两组OS未见差异(
45.3个月vs.
40.5个月;P=
0.22\对照组OS高于预期,并对未经治疗的结直肠癌转移患者5年OS接近0%的假设提出了强烈挑战(该试验预期对照组中位OS为22个月1在中位随访
9.7年后的报告显示,转移灶局部消融治疗组OS有所改善(
45.6个月vs.
40.5个月X这一发现与SABR-COMET结果一致,提示在长期随访5年以上时才可能显现OS显著差异局部治疗无效的试验与上述试验结果相反,PulMiCC和NRG-BR00216显示接受转移灶局部消融治疗的患者预后没有改善在PulMiCC试验中,93例结直肠癌原发灶获得控制、肺转移灶潜在可治愈的93例患者随机分配接受肺转移灶切除术或积极监测在中位随访
2.7年后,转移灶切除术组的OS低于监测组(
3.5年vs.
3.7年XNRG-BR002是一项针对乳腺癌寡转移的随机2/3期试验在2期试验中,129例原发灶获得控制、户页外转移灶1~4个的乳腺癌患者随机分配到标准治疗组或标准治疗组+所有转移灶局部消融治疗中位随访30个月PFS(20个月vs.23个月)和0S(36个月OS率69%vs.72%)没有差异由于2期试验未观察到任何获益,NRG-BR002试验的3期研究被取消PulMiCC和NRG-BR002试验未获得阳性结果的潜在原因包括这些患者已经不属于寡转移状态,或者与转移性结直肠癌和乳腺癌自然病程相比这些试验随访时间较短在EORTC40004试验中,生存曲线在4年后才出现分离,而PulMiCC和NRGBR002中位随访时间仅为3年如果随访时间延长,可能会观察到获益这两项研究结果对乳腺癌和结直肠癌肺转移患者是否存在寡转移状态提出了怀疑,未来研究数据需要提供更清晰信息展望未来优化寡转移临床试验纳入标准和终点目前正在进行的寡转移灶局部消融治疗的随机临床试验多根据转移灶数量招募患者(多限制在W3个或5个工纳入标准宽泛有利于快速招募患者但会导致研究人群异质性较高例如,PCSIX是一项2/3期试验,招募有1~5个转移灶的去势抵抗型前列腺癌患者,但未限制有否骨转移NRGLU002是一项招募有1~3个转移灶NSCLC患者的3期试验,未对淋巴转移状态设限由于有无淋巴结转移对于NSCLC患者5年OS影响可能高达15%而有内脏转移的前列腺癌患者接受局部治疗获益甚微,故而目前的纳入标准可能会弱化局部消融治疗获益,导致试验治疗方案被过早拒绝此外,忽视试验入组时寡转移的众多临床预测因素,会进一步限制深入了解寡转移状态的能力试验设计的另一个局限是缺乏专门针对寡转移状态的终点准确检出大多数患者的所有转移灶极其困难,预计局部消融治疗会带来PFS中度但显著获益,而在局部控制和OS方面带来更大获益但在以PFS为主要终点的更大规模随机试验中可能难以显示获益此外,在许多研究中,寡进展患者需要并受益于进一步的局部消融治疗,这可能需要其他临床终点,如无转移生存期或至出现新转移时间最后,该领域应向转移性疾病的临床生物学联合分期发展,有必要纳入侧重于生物学(基因组学、表观遗传学、免疫学等)的次要终点分子影像、液体活检和单细胞测序的应用分子影像和液体活检在识别和追踪寡转移方面具有重要应用前景越来越多的PET示踪剂正在开发(HER
2、PD-L
1、FAPI等)中,这些示踪剂诊断准确性高,有可能更加准确地识别寡转移患者ORIOLE试验探索性的应用PSMA-PET就是一个典型案例该试验入组患者接受PSMAPET/CT检查,但研究者不知晓其检查结果因此,在SABR组的36例患者中,16例的PSMA检查阳性病灶并未全部接受SABR治疗与PSMAPET/CT检出病灶未全部接受SABR治疗的患者相比,所有检出病灶均接受SABR的患者PFS改善(6个月PFS95%vs.62%工止矽卜,在接受SABR的患者中,PSMAPET/CT检出病灶数量具有预后作用(1〜3个病灶患者6个月PFS为100%4个病灶患者的PFS为47%工这些结果表明,更敏感的分子影像将使转移病灶消融更彻底,结局更好,并能够评估治疗反应液体活检和单细胞测序也是未来的重要研究工具液体活检在肿瘤早期筛查、监测预后、指导治疗方面已经有大量研究(参见《肿瘤液体活检基本概念、临床开发原则和应用》)o已经得到验证的液体活检阈值可以作为纳入标准,将这种生物标志物作为试验次要终点进行探索,可能有助于转移性疾病监测单细胞测序有可能了解治疗耐受的深层机制,反过来,这可能有助于精准选择适合接受局部消融或联合靶向治疗的患者局部治疗和全身治疗在寡转移中的价值随着更多3期试验数据证实寡转移患者通过局部消融治疗可望获得治愈全身治疗何去何从?如果经过手术或SABR治疗,寡转移有可能达到较高局部控制率,理论上应该不需要进一步治疗如果分子影像和液体活检显示没有残留疾病,患者是否可避免接受全身治疗?此外,即使这些患者有残留的播散性肿瘤细胞,根据定义,这些细胞处于休眠状态,不太可能被细胞毒性化疗根除事实上,如果免疫监视能够控制这些新生转移灶,那么化疗可能反而会产生不利影响另一方面,前述部分试验长期随访表明,局部控制和局部消融疗效可能随着时间推移而下降SABR-COMET试验在中位随访51个月后的最新结果显示5ABR治疗病灶局部进展率为37%如果其他试验证实这一结果,则表明单独SABR可能不足以控制疾病SABR+新的全身疗法可能会获得更优结局免疫治疗改善了多种转移性癌症患者的PFS和OS免疫治疗+局部消融治疗在寡转移患者中能否获得突破已引起广泛研究由于大多数已发表的评估局部消融治疗对寡转移疗效的随机对照试验是在免疫疗法广泛使用之前开展的,因此目前还不清楚相关获益在免疫治疗时代是否仍然有效临床前研究表明,放疗和免疫疗法可能有协同作用,放疗可通过暴露新抗原、促进T细胞激活和调节肿瘤微环境激发免疫系统SABR+免疫疗法的潜在益处还包括放疗的远隔效应,即没有被SABR照射的转移灶通过免疫治疗的疗效增强而消退一项荟萃分析发现,共计148。