最新：前列腺癌临床试验工作组3（PCWG3）的更新建议：去势抵抗性前列腺癌的试验设计和目标

最新前列腺癌临床试验工作组3（PCWG3）的更新建议去势抵抗性前列腺癌的试验设计和刖言:PCWG3没有官方中文版网络上的翻译版清一色的机翻看得一头雾水，精髓的图表也没有翻译，非常鸡肋求人不如求己，作为一枚泌尿佬，在相对专业的理解下，精翻了PCWG3算作自学也算分享此版本完全由个人翻译、排版、校对，对部分语句进行了本地化处理，如有优化或错误之处，敬请讨论指正仅供参考，欢迎转发，注明出处，谢谢！PART1摘要的随着前列腺癌治疗方法的不断演进，以及对疾病表型和生物学特征的不断探索，临床药物的研发环境也在不断变化因此，去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的临床试验指导原则亟待更新方法2012-2015年期间，由前列腺癌临床研究者组成的国际专家委员会（前列腺癌临床试验工作组3[PCWG3]）基于新的试验数据以及PCWG2建议，决议并最终更新出了PCWG3建议结果PCWG3建议患者的基线评估应包括肿瘤组织学、详细记录的既往系统治疗及反应和详细的疾病亚型；新增了试验结果测量建议包括发生症状性骨骼事件的时间、nmCRPC首次转移和进展时间；引入临床上不再获益”的概念；强调了记录现有病灶进展的重要性（不同于新发病灶）；建议使用组织活检、血液诊断以及肿瘤样本成像获取生物分析数据，以了解耐药机制和预测性生物标志物结论通过关注CRPC人群中最有可能影响预后的疾病表现，PCWG3建议使药物研发更加贴近临床未满足的需求药物审批的相关细则，需要与监管部门沟通■唐

一、刖言1999年，PCWG1推荐将前列腺特异性抗原（PSA）作为II期mCRPC临床试验的临床指标）2008年，多西他赛被证明可以延长mCRPC生存期乙3随后PCWG2制定了更详细的临床试验指导原则\PCWG2首次应用临床状态评估框架，建议试验目的、设计和结局基于

（1）早期反应（response）指标，代表控制、缓解或消除现有疾病表现；

（2）远期事件发生时间（time-to-event）的指标，代表”延迟或预防疾病进展PCWG3建议是由前列腺癌临床和转化专家组成的国际工作组于2012年6月至2015年2月召开探讨会议，根据对疾病生物学的深入理解和治疗环境的不断变化，在PCWG2建议”的基础上做出的更新版本5-11工作组的两位主席（H.I.S.和A.J.A.）制定大纲并召开了8次会议参会专家包括PCWG2部分成员和20名新成员，最终产出了这份综合文件PCWG3对比PCWG2的试验设计和实施的关键性原则（表1）o表

1.PCWG3的主要更新内容临床状态模型.需要考虑mCRPC的治疗线数，而不是只考虑研究药物与多西他赛的顺序（如，多西紫杉醇前，多西紫杉醇后；图1）.应该按顺序记录患者接受的系统治疗，包括开始日期、停止日期和治疗反应.区分腺癌与其他组织学肿瘤（如小细胞癌）.强调在新治疗开始时和疾病进展时做生物学分析的重要性试验实施原则.鼓励发现和明确可以直接或间接反映患者获益情况的治疗结果用于监管提交，以加速药物批准.强调了“临床试验中的疾病进展与临床上不再获益区别（图3）入组标准.标准化定义临床和生物学参数，使纳入的患者有相似的疾病预后，同时也能探索出有意义的生物标志物.鼓励使用中心实验室精确测量睾酮水平（范围:1-2ng/dL）o.根据短径评估淋巴结大小并删除了〃淋巴结＞2cm才是可测量病灶”要求.鼓励基于影像学转移瘤的位置和分布来建立不同的临床表型（例如220处骨转移/肝转移人群），并设计针对不同表型的特定试验治疗给药剂量、给药周期和药效学标志物.鼓励使用药效学（PD）结果确认药物作用机制，以及给药剂量、给药周期对肿瘤的影响.更加关注药效学的标志物以证明药物机制，利于根据生物学和安全性确定给药剂量周期.根据每种药物的作用机制量身定制〃用于评估抗肿瘤活性的生物标志物”的测量，这些测量应在固定的时间间隔进行（表4）.增加基线评估项目肿瘤组织学；所有既往系统治疗的时间、持续时间和反应；标准化评估〃基于血液、基于患者自报结果和基于成像〃的标志物（如PSA、LDH、FACT-P等）；肿瘤的分子学特征（表2）.除了临床亚型，还强调结合CRPC的分子/生物学亚型.确认患者入组时的进展类型PSA进展、影像学进展、PSA+影像学进展（影像学进展包括

①出现新病灶

②原有病灶进展

③两者都有）测量结果和报告基于血液和分子学的测量.当出现疾病进展时，建议对进展性转移部位进行活检，以评估组织学和生物标志物.在药物的作用机制的背景下解释PSA的结果；应考虑对PSA潜在有利/不利影响的预期时间（例如，PSAflare现象）.CTC计数定义和报告的建议测量结果和报告患者自报结果（PROs）.强调患者在临床试验中的重要性需要不断优化PRO数据的评估、收集、分析和呈现.建议使用经过验证的量表测量疾病相关症状（包括疼痛和身体机能）.建议使用NCI的PRO-CTCAE收集患者报告的不良事件附PRO-CTCAE旨在匹配不良事件通用术语标准（CTCAE）0PRO-CTCAE包括124个项目，代表来自CTCAE的78种症状毒性，用于评估癌症临床试验患者的不良反应测量结果和报告影像学和临床评估.重新考虑混合反应的指定，这可能是疾病异质性的一种表现.记录疾病进展类型原有病灶进展，出现新病灶，或两者都有分别记录进展病灶的位置.将〃第一次治疗后的骨扫描”作为基线，与后续骨扫描结果进行比较（图2）;定义了新型影像学技术的骨反应.分别记录淋巴结病灶（盆腔/盆腔外）和内脏病灶（肺/肝/肾上腺/中枢神经系统）的位置，因为预后不一样.监测最多5个病灶（如淋巴结、肺、肝等）o.提出了nmCRPC首次转移的新定义.强调并定义了与骨相关的结果（SREs和SSEs），建议关注SSEs（代表更直接的临床获益）.提出了进展后继续治疗的重要性定义了NLCBO（例如，虽然患者出现临床进展，但观察到一种或多种临床获益时，可以继续当前治疗）缩写CRPC去势抵抗性前列腺癌；mCRPC转移性去势抵抗性前列腺癌；nmCRPC非转移性去势抵抗性前列腺癌；CTC循环肿瘤细胞；NCI美国国家癌症研究所；NLCB临床上不再获益；PRO患者自报结果；PRO-CTCAE不良事件通用术语标准-PRO版；PSA前列腺特异性抗原；SRE骨骼相关事件；SSE症状性骨骼事件

1.1疾病的概念化PCWG2建议基于疾病状态（原发肿瘤情况、是否远处转移、睾酮水平和既往化疗暴露）做出疾病管理决策PCWG3制定了一个疾病状态模型，基于疾病状态的特定临床需求来明确研究目的（图1）临床试验设计时应考虑到生物标志物，并且关注生物标志物潜在的预测疾病预后、指导疾病管理及影响治疗决策的价值该模型与已获批药物匹配的决策树见（表A1），新的关键性建议包括

（1）区分腺癌与其他组织学肿瘤（包括纯小细胞癌和神经内分泌分化）；

（2）详细记录患者既往接受的系统治疗方案，包括作用机制、治疗顺序和肿瘤对每种疗法的反应；

（3）根据不同的CRPC亚型（转移情况）设计特定的试验

（4）增加对nmCRPC阶段试验的建议

（5）强调了使用血液检测、影像学检查及转移灶活检对疾病进行生物学特征分析的重要性，以确定原发性/获得性耐药机制并获取有意义的生物标志物

（6）纳入临床相关事件的时间终点，如症状性骨骼事件（SSEs）等

（7）需要关注患者何时不再临床获益（NLCB）而不是严格遵循首次进展时立即停止治疗PCWG3指导原则的目的是确定最适合（或最不适合）使用某一药物的患者亚群；探寻可用于期中分析的终点指标，以支持药物审批；评估治疗前和治疗后的疾病生物学特征，阐明药物的最佳用法用量；并引入一种新的概念（临床不再获益昨为更换治疗方案的评判标准。