最新：成人低危型甲状腺微小乳头状癌主动监测与管理共识声明要点解读

最新成人低危型甲状腺微小乳头状癌主动监测与管理共识声明要点解读摘要日本《成人低危型甲状腺微小乳头状癌主动监测与管理共识声明2021版》由日本内分泌外科学会组织甲状腺癌领域多学科专家内分泌外科、甲状腺外科、头颈外科医师、内分泌科、病理科，基于最新临床研究证据，对甲状腺微小乳头状癌主动监测和手术指征进行详细论证和阐述，尤其是对肿瘤与气管、喉返神经的关系年龄、多灶性、家族史、怀孕意愿、结节钙化情况、结节血供、合并桥本甲状腺炎或甲状腺良性结节等因素对甲状腺微小乳头状癌主动监测和预后的影响，以及对主动监测的具体随访问题作出解答，并对未来研究方向进行展望，为临床实践提供参考甲状腺癌的发病率在全球范围内迅速增加，且以甲状腺微小乳头状癌papillarythyroidmicrocarcinomaPTMC发病率增加为主然而甲状腺癌的死亡率并未明显变化，因此引发了临床医生对PTMC过度诊断和过度治疗的思考口-21自20世纪90年代开始，日本Kuma医院和癌症研究所医院开展了对低危型甲状腺微小乳头状癌low-riskpapillarythyroidmicrocarcinomaLR-PTMCITlaNOMO8行主动监测activesurveillanceAS的研究，并得出非常积极的研究结果1观察期间肿瘤生长和出现淋巴结转移的概率很低；2终止观察而选择手术治疗的病人中，未出现危及生命的复发或死亡病人；3AS期间未出现远处转移或死于甲状腺癌病人［3-4L随后AS获得广泛关注，并被列入全世PTMC的概念是指直径410mm的PTC当肿瘤直径＞10mm即不再属于PTMC因此通常将AS转为手术的时机定为肿瘤＞10mm而Miyauchi等［29］指出，若采取AS的PTMC初始直径即为10mm则增大3mm后直径为13mm对这部分病人，应允许观察至肿瘤直径达到13mm，再由AS转为手术治疗而且临床研究结果显示，对于直径＞10mm的PTCT1bNO期采取AS时，肿瘤增大的比例与PTMC类似甚至有部分肿瘤观察期间出现缩小［30-321因此，《共识》建议，肿瘤直径＞10mm的PTC病人并非一定要立即手术，可以结合肿瘤所在部位、与喉返神经和气管的关系、肿瘤生长速度以及病人意愿进行综合评价甲状腺微小乳头状癌主动监测期间转为手术的指征［7］包括1肿瘤直径达到13mm;2出现新的淋巴结转移;3病人意愿改变，要求手术；4出现需要手术治疗的其他甲状腺疾病或甲状旁腺疾病PTMC的AS期间是否需要进行TSH抑制治疗众所周知TSH抑制治疗是DTC术后辅助治疗的重要手段之一，有利于降低术后复发率改善预后但目前并没有前瞻性RCT评估PTMC的AS期间TSH抑制治疗对肿瘤的影响Sugitani等［33］回顾性研究结果显示，AS期间，TSH抑制治疗与肿瘤增大无关而Kim等［34］研究却得出相反的结论，认为TSH抑制治疗能够阻止肿瘤进展，高TSH是AS期间肿瘤进展的独立危险因素因此，目前尚无充分证据证明AS期间TSH抑制对LR-PTMC是否有利，而且TSH抑制治疗还可能增加骨质疏松和心血管疾病风险，尤其是对老年病人而对于年轻的病人，将TSH控制在正常低值可能抑制肿瘤生长AS的持续时间临床研究结果显示，随着病人年龄增长，LR-PTMC发生进展的概率逐渐减低然而老年病人又是PTC预后较差的最重要因素因此，若肿瘤进展未及时发现，可能导致不良后果目前尚无证据评价停止AS的合适年龄但考虑到即使已实施手术，LR-PTMC病人术后依然需要进行定期随访和TSH抑制治疗，综合社会和经济学因素终生实施AS也未尝不可因此，《共识》认为，只要肿瘤保持稳定，PTMC实施AS可维持终生未来研究方向肿瘤分子标记物PTC常见的基因改变包括BRAF、RAS和RET/PTC基因突变BRAF和TERT启动子基因联合突变的PTC预后较差临床研究结果显示，经过AS后选择手术的病人，BRAF基因突变率在肿瘤稳定组、肿瘤增大组和淋巴结转移组之间差异无统计学意义［35］因此，《共识》制定专家组认为，目前并没有可靠的分子标记物能够预测PTMC的生物学行为然而，肿瘤的基因结构是其生物学行为的基础，在未来医学中，肿瘤分子生物学研究仍然是区分肿瘤预后的重要手段和发展方向，即精准区分哪些肿瘤可以施行AS、哪些肿瘤需要立即手术病人报告结局patient-reportedoutcomesPRO采取AS的PTMC病人虽避免了手术及可能发生的手术并发症，但病人可能因为担心恶性肿瘤进展而产生焦虑情绪相反，选择手术治疗的病人虽会认为手术治愈了肿瘤而缓解焦虑，但也可能一直伴随手术相关的负面影响Hedman等［36］调查结果发现DTC病人即使手术后15年，仍然有48%的病人因为担心复发而产生焦虑情绪，并因此降低生活质量故选择AS的PTMC病人，比手术病人更容易产生焦虑，但是随着AS时间的延长，这种焦虑情绪多可逐渐缓解［37L临床调查结果显示，采取AS的PTMC病人的躯体健康状况优于选择手术治疗者，但在初期，AS的病人焦虑情绪更明显［38J医护人员适当的解释和关怀有利于缓解病人的焦虑情绪因此，医护人员所提供的医疗信息服务和服务态度，在由医患双方共同参与制定的AS策略和随访中显得至关重要AS和立即手术对PTMC病人生活质量的影响，尚需要未来开展临床研究揭晓答案争议与最新研究进展近期，程若川团队发表了在中国人群中对LR-PTMC病人施行AS的研究结果，总计115例LR-PTMC病人纳入观察，经过中位随访时间为25个月的随访观察，只有3例（

2.6%）病人肿瘤直径增大之3mm无病人出现颈部淋巴结转移，说明AS同样适应于中国的LR-PTMC人群［39L但是，临床医生也应认识到，在欧美发达国家和日、韩两国，民众的整体受教育程度和疾病认知水平更高，医疗资源的可及性也更好，有利于实施动态监测，能够做到及时定期随访而我国作为发展中国家，民众受教育程度和疾病认知水平不均衡，医疗资源的可及性也存在地区差异因此，需要我国医护人员向病人和家属提供更详细的医学咨询和帮助，同时需要充分考虑病人是否有条件定期复查和随诊，以避免延误诊治或者因为焦虑而影响生活质量目前，AS策略已经被全世界多个国家和学术团体列入PTMC诊疗指南进行推荐然而，最新颁布的2022版世界卫生组织甲状腺肿瘤分类中指出，因为少部分PTMC表现出侵袭性生物学行为，包括广泛颈部淋巴结转移和远处转移，甚至个别病例表现出致命性，另外，微小癌的概念可能对病人和医生产生误导，因此，在最新版甲状腺肿瘤分类中，建议不再将PTMC作为甲状腺癌的单独分类[401此番更改将与本《共识》一并引起更多的学术讨论，需要更多的临床和基础研究来提高临床医师对PTMC的认识，也提醒临床医生应该以理性的态度面对和处理PTMC在制定诊疗决策时，一定要严格仔细地评估肿瘤状态、病人的身体状况和医疗资源可及性，以期为PTMC病人提供最大获益的医疗服务期待有进一步的临床研究和分子生物学手段能够有效预测肿瘤的生物学行为，以期为病人提供更加个体化的诊疗服务参考文献

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369.界多个国家和学术团体的甲状腺癌诊疗指南［5-6L2021年，日本内分泌外科学会针对成人LR-PTMC的AS与管理制定了专家共识声明，即《成人低危型甲状腺微小乳头状癌主动监测与管理共识声明（2021版）》（以下简称《共识》），发表于Thyroid［7］该《共识》共提出16条建议，内容涵盖PTMC的AS和立即手术指征、疾病评估方法和内容、影响AS决策的因素、AS随访方法与内容、AS期间是否行促甲状腺激素（thyroidstimulatinghormoneTSH）抑制管理、随访期限，并对未来基因检测以及随访过程中病人可能存在的焦虑情绪管理作出展望本文将结合PTMC研究进展对《共识》内容进行解读PTMC诊断评估与决策制定适应证《共识》指出，PTMC的AS的适应证是成人LR-PTMC（cTlaNOMO\PTMC的高危因素包括淋巴结转移（cN1期\远处转移（M11侵犯邻近器官（特别是气管和喉返神经）具有这些高危因素的PTMC建议立即手术（表11临床报告显示，cNO期的PTMC出现颈部中央区淋巴结微转移的比例较高，甚至出现颈侧区淋巴结微转移，但是AS研究结果显示淋巴结微转移转变为临床上明显的转移灶的比例很低，即使在AS期间出现cN1期，仍然可以成功进行手术治疗并不影响病人预后如果甲状腺细针穿刺细胞学（fineneedleaspirationcytologyFNAC）检查结果提示甲状腺乳头状癌（PTC）侵袭性亚型如高细胞型、弥漫硬化型，此类病人建议立即手术，而非AS然而，在临床实践中，单纯依靠FNAC很难诊断特殊亚型的PTC另外，儿童甲状腺癌与成人相比更容易出现颈部淋巴结转移、腺外侵犯以及远处转移，往往采取更为积极的治疗方式［8-10J目前尚缺乏年龄＜20岁PTMC可以安全施行AS的证据，故《共识》建议年龄＜20岁PTMC病人选择立即手术AS决策的制定需要多学科团队共同参与评估，包括内分泌外科或甲状腺外科医师、超声科医师、病理科医师，同时需要病人的参与和充分知情甲状腺癌微小腺外侵犯和淋巴结转移的评估《共识》对甲状腺结节的部位、与气管和喉返神经的关系、与甲状腺被膜的关系进行了详细且明确的阐述《共识》认为，当肿瘤位于腺体腹侧并轻度累及带状肌时，并非一定要立即手术，此类病人进展后只需同时切除受累的带状肌即可这种微小腺外侵犯对预后影响极小；肿瘤位于甲状腺外侧被膜时，罕有侵犯颈内动脉者，允许施行AS;然而，肿瘤位于后被膜以及可疑侵犯喉返神经或气管者，需谨慎选择AS对肿瘤位置的评估，除行超声检查外，建议进一步行颈部CT检查评估笔者认为，肿瘤明显侵犯带状肌时，一方面可能预示肿瘤具有较强的侵袭性，另一方面可能提示淋巴结转移风险增加，因此，当肿瘤邻近甲状腺前被膜和带状肌时，一定要通过超声检查仔细评估甲状腺前被膜的连续性若肿瘤已经突破前被膜或与带状肌界限不清需慎重选择AS如果选择AS要严格制定随访间隔避免因随访不及时而导致病情延误对贴近气管表面或甲状腺后被膜的肿瘤，专家组引用Kuma医院研究结果，根据肿瘤边缘线与气管表面形成的夹角大小、肿瘤与喉返神经之间有无正常甲状腺组织来决定病人是否适宜施行ASIt等［11］回顾分析Kuma医院1143例手术治疗的LR-PTMC病人术前超声与CT检查结果显示其中437例肿瘤位于气管表面，114例肿瘤位于喉返神经走行区，研究将术前影像评估结果与手术中探查结果进行对比发现当肿瘤直径＜7mm时，所有肿瘤均未侵犯气管或喉返神经而在肿瘤直径之7mm的病例中，当肿瘤边缘线与气管表面形成钝角，肿瘤侵犯气管风险较高建议立即手术治疗，反之，当该夹角为锐角时，则肿瘤侵犯气管风险较低，可以考虑施行AS;当肿瘤与甲状腺后被膜之间存在正常甲状腺组织时，喉返神经受累风险较低，可以考虑AS而当肿瘤与后被膜之间已无正常甲状腺组织时，喉返神经受累风险较高，不宜选择AS推荐立即手术治疗（图11该研究虽然对肿瘤进行详细的分类分析，但仅为单中心既往手术病例的回顾性横断面研究，证据强度较低，对贴近气管和喉返神经的LR-PTMC《共识》在推荐AS时，并未对肿瘤大小进行限制可见，《共识》中对邻近甲状腺被膜、气管和喉返神经的肿瘤实施AS的适应证范围较宽然而，甲状腺被膜浸润和腺外侵犯会增加淋巴结转移风险，进而可能使远期预后变差［12-13］而喉返神经受累致声音嘶哑则严重降低病人生活质量因此，笔者建议对该类病人实施AS时宜采取谨慎的态度，选择AS的病人宜以腺体内的PTMC为主颈部淋巴结的评估主要依靠超声检查对可疑的颈部淋巴结，需进行FNAC必要时行淋巴结穿刺洗脱液甲状腺球蛋白检测以辅助诊断因此，《共识》建议采用超声检查评估肿瘤是否存在甲状腺外侵犯和颈部淋巴结转移，必要时进一步结合颈部CT检查评估，根据肿瘤与气管之间角度、肿瘤与喉返神经走行区之间是否存在正常甲状腺组织等来决定肿瘤是否可以进行AS需要特别指出，《共识》并未对肿瘤在甲状腺内的位置分布提出推荐意见然而，临床研究结果显示，位于甲状腺上极的肿瘤更容易出现颈侧区淋巴结转移甚至发生跳跃性转移[14-15]位于峡部的甲状腺肿瘤则表现出更高的侵袭性，更容易出现腺外侵犯和淋巴结转移

[16]因此，笔者认为，制定PTMC的AS策略一定要评估肿瘤位置，以更精准施治13胸部CT检查评估有无肺转移既往大量文献报告显示T1aN0期的PTMC在诊断之初或观察期间出现远处转移的概率极低，常规行胸部CT检查弊大于利因此，不建议在AS之初行胸部CT检查，若出现疾病进展可考虑胸部CT评估

1.4影响成人PTMC病人选择AS的因素年龄关于年龄对PTMC观察期间进展的影响有两篇研究给出了比较明确的答案Kuma医院对1235例LR-PTMC的AS研究结果显示，260岁、40〜59岁、＜40岁年龄段病人，其10年疾病进展率（以肿瘤直径212mm或新出现淋巴结转移为进展）分别为

2.5%

4.9%和

22.5%多因素分析结果显示，年龄＜40岁是PTMC进展的独立危险因素［17IMiyauchi等［18］评估PTMC的终生疾病进展率，结果显示，20〜29岁、30〜39岁、40〜49岁、50〜59岁、60〜69岁、＞70岁各年龄段首诊的PTMC肿瘤终生进展率分别为

48.6%、

25.3%、

20.9%、103%.

8.2%.

3.5%可见，老年PTMC病人是实施AS的理想对象但考虑到PTMC进展后及时行手术治疗的效果非常理想，对预后影响较小对于年轻的PTMC病人也并非不能采取AS0因此，在临床实践中，年龄是施行AS策略的重要考量因素由于老年PTMC病人肿瘤进展率低，加上自然寿命的考虑，笔者亦建议对首诊的老年LR-PTMC病人选择AS而非立即手术多灶性在Kuma医院进行的早期AS研究中，并未将多灶性PTMC排除在施行AS的病人之外研究结果显示多灶性对PTMC肿瘤体积增大或淋巴结转移并无影响，而采取立即手术的PTMC病人中，多灶性与肿瘤无病生存率之间并无关联［19］Nagaoka等［20］研究结果显示多灶性PTMC与单灶性PTMC比病人施行AS后比较两组病例10年肿瘤直径增大率及淋巴结转移率差异无统计学意义尚无证据显示多灶性会影响LR-PTMC进展，因此，《共识》推荐，多灶性LR-PTMC病人也可以选择ASO然而，分析手术后临床病理学检查结果显示多灶性cNOPTMC出现较多数量淋巴结转移的风险增加［21］因此，对于多灶性LR-PTMC病人应谨慎选择AS严密随访此方面仍需要更多的临床数据进一步论证家族史具有家族史的分化型甲状腺癌（differentiatedthyroidcarcinomaDTC）比散发性DTC病人具有更高比例的多灶性、更高的复发率和更低的无病生存率，但是两组病人的远处转移率和总体生存率差异无统计学意义［221家族性DTC病人除更倾向于行全甲状腺切除术外，总体的治疗策略与散发病例差异并无统计学意义采取AS的家族性PTMC病人肿瘤进展率与散发性PTMC病人比较差异无统计学意义［171因此，具有家族史的PTMC病人并不是AS的禁忌证，可以选择AS但是考虑到家族性PTC病人可能具有更强的侵袭性，若行AS后肿瘤进展，则建议采取全甲状腺切除术怀孕意愿日本Kuma医院Ito等［23］观察了50例孕期LR-PTMC病人肿瘤变化，结果发现46例（92%）病人肿瘤保持稳定，仅4例（8%）肿瘤出现直径增大23mm4例中2例分娩后结节未再继续增长，选择继续观察，2例病人分娩后采取手术治疗，术后未复发因此《共识》认为，采取严密仔细的监测能够确保孕期PTMC病人的安全，对孕期或者有备孕需求的育龄期女性PTMC也可以采取AS策略，待分娩后根据肿瘤是否进展决定选择手术或继续观察结节钙化情况微小钙化是PTC的一种常见的病理学改变可能与部分病人预后不佳有关Fukuoka等［24］根据病灶钙化情况将采取AS的384例PTMC病人（484枚病灶）分成4组，无钙化组、微小钙化组、粗大钙化组和环状钙化组，随访

6.8年后，4组病人肿瘤增大3mm的比例分别为

9.6%、

5.5%

3.2%和0随访5年和10年时分别有

25.1%和

51.8%的病人出现原有钙化程度增加，多因素分析结果显示粗大钙化和环状钙化的PTMC出现增大的比例更低然而韩国的AS相关研究却发现相反的现象Oh等［25］研究结果显示，具有粗大钙化的LR-PTMC更容易在监测期间出现体积增大所以，目前并无可靠的证据证实根据PTMC病人是否存在肿瘤钙化及钙化程度来决定病人是否适合采取AS还需要更多的临床证据进一步论证但是随着时间的延长，肿瘤出现钙化的比例以及钙化程度均可增加结节血供有关AS的研究结果显示，丰富血供的PTMC更容易出现肿瘤直径增大［2426］但是随着时间的延长LR-PTMC肿瘤血供逐渐减弱［24］0《共识》认为，目前尚无明确证据证明富含血供的LR-PTMC不能进行AS而且LR-PTMC的血供会随着时间变化而变化合并桥本甲状腺炎或甲状腺良性结节桥本甲状腺炎是一种常见的甲状腺炎性疾病，但尚不清楚合并桥本甲状腺炎是否影响PTC预后［27-281对于合并甲状腺良性结节的PTMC病人可能随着良性结节的增大后续需要行手术治疗，但并不影响PTMC的预后因此合并桥本甲状腺炎或甲状腺良性结节并不影响LR-PTMC病人选择AS而是否手术则取决于伴随疾病是否具有手术指征2随访与监测PTMC在AS期间，会有少部分病人出现肿瘤进展，包括直径增大或者出现颈部淋巴结转移，因此，所有施行AS的PTMC病人必须进行严密随访和监测，必要时及时转为手术治疗复查时间间隔根据日本进行的AS研究结果，AS前2年，每半年复查1次，满2年后，肿瘤保持稳定者，可每年复查1次目前尚无研究或证据证明实施AS2年以后是否可以采取2~3年以上复查1次《共识》推荐与上述相同的随访间隔需要强调的是，采取AS的PTMC病人在复查时必须由经验丰富的超声科专家仔细评估甲状腺结节和颈部淋巴结笔者在临床工作中发现部分病人在AS期间每3个月复查1次考虑PTMC多进展缓慢结合既往临床观察结果笔者认为每3个月复查1次可能过于频繁肿瘤增大的界定和手术时机的选择肿瘤尺寸可在超声检查冠状面和矢状面影像中测量获得，测量的最大值被定为肿瘤的最大径线《共识》结合既往的AS研究结果，同时考虑超声检查的误差范围，建议将肿瘤增大定义为肿瘤最大直径增大之3mm韩国有部分研究以结节体积增加之50%定义为肿瘤增大其灵敏度虽高于以直径作为评价指标，但临床实用价值仍有待进一步研究。