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最新造血干细胞移植相关血栓性微血管病摘要造血干细胞移植相关血栓性微血管病TA-TMA是一种以微血管病性溶血性贫血、血小板减少和终末器官受累为特征的临床综合征TA-TMA的发病机制涉及血管内皮细胞损伤和补体系统异常活化其发生危险因素包括移植物抗宿主病、免疫抑制剂、感染、预处理和HLA相合度等及时诊断和早期开始适当的治疗对于预防多器官功能障碍和最终死亡至关重要目前TA-TMA临床证据缺乏导致其诊断标准和治疗尚未统一,国内外专家提出的诊疗建议旨在帮助临床医生对潜在的TA-TMA患者进行筛查评估,及时确立诊断,并给予合理的治疗和管理移植相关血栓性微血管病transplantation-associatedthromboticmicroangiopathyTA-TMA是造血干细胞移植hematopoieticstemcelltransplantationHSCT后一种严重的、可威胁生命的并发症TA-TMA临床特征包括微血管病性溶血性贫血、血小板减少和微血管血栓形成,导致以肾脏为代表的器官受累并可发展为多器官功能障碍及时诊断并早期开始适当的治疗对预防多器官功能障碍和最终死亡至关重要近10余年来,随着接受HSCT治疗的患者逐年增多,对TA-TMA的研究也有了很多新的进展本文将对TA-TMA的流行病学、发病机制和危险因素、诊断、治疗和预后进行综述支持治疗包括停止或减少CNI和mTORI的剂量、控制感染和aGVHD、避免使用肾毒性药物等措施减少TA-TMA发生的诱因合理输注血小板和红细胞、控制高血压和肾脏替代治疗等对症治疗TA-TMA多发生于移植后100d内,此时停用CNI或mTORI必须谨慎评估急性GVHD风险,突然减停免疫抑制剂容易导致急性GVHD发作从而加重TA-TMA,导致不良结果[45-46]应在考虑启动TA-TMA治疗同时严密监测CNI或mTORI水平,将其维持在低浓度范围内以避免其毒性,或在发生肾脏损害或可逆性后部脑病综合征等毒性反应情况下停用,并选择应用包括霉酚酸酯、皮质类固醇和巴利昔单抗等替代药物血浆置换血浆置换可以清除患者自身抗体和补体激活产物,在部分TA-TMA患者中有效[30]回顾性研究表明,TA-TMA早期接受血浆置换,可以改善总体生存率[47]但血浆置换不是根治性的治疗,作为一种临时措施,其在不同严重程度TA-TMA患者中的疗效存在差异,而且也没有有效预防慢性肾功能衰竭发生的证据,尚有待于进一步研究去纤昔Defibrotide和利妥昔单抗Rituximab去纤甘是一种预防和治疗肝窦阻塞综合征的促纤维溶解、抗血栓的药物,体外研究表明去纤苗可以抑制肿瘤坏死因子,保护内皮细胞免受损伤[48-50]回顾性研究表明,去纤首在TA-TMA患者中的有效率为55%无明显不良反应[48-49]利妥昔单抗是一种抗CD20的单克隆抗体,与血浆置换联合应用治疗TA-TMA每周剂量为375mg/m2持续4周,研究显示其应答率为67%~80%[51-52]o尽管取得了令人鼓舞的结果,但去纤甘和利妥昔单抗缺乏大样本实质性数据来证实其对TA-TMA的疗效[53]伊库珠单抗eculizumab伊库珠单抗是一种针对补体C5的人源化单克隆抗体,通过阻断C5b-9复合物的形成抑制补体活化,预防内皮损伤国外被批准用于阵发性睡眠性血红蛋白尿症和非典型溶血尿毒综合征的治疗成人TA-TMA患者小型回顾性研究结果显示,伊库珠单抗的治疗反应率为50%〜93%[54-56]一项包括儿童和成人的荟萃分析研究发现伊库珠单抗治疗的总有效率为71%完全有效率为32%平均随访
13.5个月,总生存率为52%[57]Jodele等[15]研究了伊库珠单抗在儿童患者中的药效学和药代动力学,发现TA-TMA患者的药物清除率远高于非典型溶血尿毒综合征或阵发性睡眠性血红蛋白尿症患者,对治疗有反应的患者伊库珠单抗的药物清除逐渐变慢,病情缓解后可以安全地逐渐减少并停用伊库珠单抗基于药效学和药代动力学的伊库珠单抗个体化给药方案治疗TA-TMA的前瞻性临床研究显示治疗有效率为64%12个月总生存率为66%[58]证明伊库珠单抗是一种安全且耐受性良好的药物但是在部分延迟治疗的晚期患者或存在其他致病因素的TA-TMA患者中,伊库珠单抗疗效不佳,因此TA-TMA的早期监测、诊断和干预是提高伊库珠单抗疗效的关键另外伊库珠单抗治疗后需要抗菌药物预防脑膜炎奈瑟菌感染用药至血液补体CH50活性恢复正常[59]其他新药鱼油中的二十碳五烯酸、N-乙酰-L-半胱氨酸等被证明具有潜在的内皮保护功能,Higham等[60]报道通过二十碳五烯酸和N-乙酰半胱氨酸联合预防,高危儿童患者的TA-TMA发生率从
28.2%降至
4.5%新型补体活化阻断剂RavulizumabALXN1210改良自伊库珠单抗,是一种长半衰期C5抑制剂,可延长给药间隔,3期临床研究正在进行中NCT04557735NCT04543591[61]0NomacopanCoversin是C5和白三烯B4的双功能抑制剂,可阻断末端补体活化已用于少数发生TA-TMA的HSCT患者甘露糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶-2抑制剂Narsoplimab等新型补体阻断剂正在其他微血管病和补体介导疾病患者中进行临床试验,不久的将来有望在TA-TMA患者中开展研究[62]6预后TA-TMA预后不良,相关死亡导致总体生存率显著下降[6]肾功能不全是HSCT的重要并发症[63]HSCT患者移植过程中感染和GVHD等并发症的治疗可能需要用到多种肾毒性药物,TA-TMA的发生可能会导致肾脏损害进一步加重一项回顾性研究表明,TA-TMA患者治疗后肾功能仅恢复到移植前的40%
[64]o最近的一项研究显示,TA-TMA患者治疗后需要血液透析的严重慢性肾病累积发病率为33%
[65]7展望近年来TA-TMA在病理生理学和治疗方面的大量研究使我们对该疾病的认识有了实质性的进展但是仍缺乏前瞻性、多中心的临床研究数据,特别是更大样本HSCT人群的研究未来在更多临床研究数据的支持下,有望建立获得更广泛共识的TA-TMA诊断和分层标准,最大限度地实现TA-TMA的早期筛查和诊断,及时给予适当的干预措施降低病死率针对预防和阻断TA-TMA发病的新药研发和临床试验也有望给TA-TMA患者的治疗带来新的希望1流行病学因对疾病的认识、筛查和诊断标准、移植类型和预处理方案等方面的差异,不同移植中心报道的TA-TMA发病率差异大较早期的数据其发病率为19%~68%,近期研究报道为2%~39%[1-4]国际血液和骨髓移植研究中心登记的23665例异基因HSCT患者中,TA-TMA的3年累积发病率为3%
[5]一项纳入758例中位年龄34岁患者的研究发现,TA-TMA的发病率为
15.5%
[6]0美国辛辛那提儿童医院Jodele等⑷发表的第1项前瞻性单中心研究对100例儿童和年轻患者进行了研究,报道TA-TMA发病率为39%大多数发生在移植前10do除异基因HSCT外自体HSCT后也有并发TA-TMA的报道Dandoy等
[7]报道了一项多中心儿科前瞻性TA-TMA筛查研究包括来自13个中心的614例儿童和年轻患者异基因HSCT中TA-TMA的发病率为19%自体HSCT中为10%研究发现TA-TMA患者的总体生存率与无TA-TMA的患者相比显著降低78%比93%P=
0.001因此,无论异基因还是自体HSCT都要警惕TA-TMA的发生2发病机制和危险因素血管内皮细胞损伤HSCT前预处理、移植后免疫抑制剂和移植早期的并发症对血管内皮细胞都可能产生破坏性影响微血管结构的内皮细胞损伤和伴随补体系统活化而形成的富含血小板的微血栓是导致TA-TMA发生的主要病理生理基础内皮细胞损伤会增加引发补体级联反应的促炎细胞因子、促凝血因子和黏附分子释放[8]内皮细胞损伤还会导致一氧化氮减少,降低P选择素和血管性血友病因子的释放,减弱微血管结构的血管张力[9]在上述机制作用下,微血管结构内形成促凝环境并使血小板聚集增加,导致TA-TMA的发生和发展补体系统异常活化补体系统参与机体的特异性和非特异性免疫,表现为抗微生物防御反应、免疫调节及介导免疫病理损伤,是体内重要的效应系统和效应放大系统补体系统激活的主要途径包括经典激活途径、旁路激活途径和其他激活途径,每种途径最终都导致补体C3激活、C3b靶向沉积,膜攻击复合物形成,每种途径形成的产物(如C3a、C5a)都可促进炎症反应越来越多的证据表明补体参与TA-TMA的发生[10-11]o在一项对20名儿童(其中8名患有TMA)的研究中,TA-TMA患儿中肾动脉C4d染色显著增加(75%比8%)C4d染色是经典的补体途径激活的标志[12]还有研究发现TA-TMA患者的CH50水平显著升高[13-14]Jodele等⑷报道的前瞻性TA-TMA研究将可溶性补体膜攻击复合物(sC5b-9)确定为与TA-TMA患者不良预后相关的末端补体活化标记物,并且该标记物与肾病范围蛋白尿一起被列为高风险TA-TMA特征后续研究发现sC5b-9水平还可以作为疾病活动标志物,并可用于评估末端补体活化靶向药物疗效[15]遗传性易感性相关研究发现,TA-TMA发生与特定补体蛋白和抗因子H自身抗体的突变有关[1216-17]在HSCT后一定打击下可导致补体激活,在多种风险因素存在的条件下协同诱导TMA发生,即“多重打击假说二上述研究都证实了补体系统的异常活化在TA-TMA的发生发展中起重要作用危险因素移植物抗宿主病graftversushostdiseaseGVHDGVHD是TA-TMA的主要危险因素,而且两者常在移植后共同发生、互相促进患者发生GVHD时炎症细胞因子产生增加引起内皮损伤、凝血级联反应激活和供者T细胞引起的直接内皮损伤促使TA-TMA发生[18-19]而患者发生TA-TMA时引起的内皮损伤导致患者持续组织损伤而促进GVHD发生[20]一项尸检研究表明急性GVHD患者发生TMA的可能性更高,与钙调磷酸酶抑制剂CNI和雷帕霉素靶蛋白抑制齐MmTORD的使用无关[21]另一项对4例经活检证实的TA-TMA病例研究描述了其他器官同时存在急性和或慢性GVHD[22]O这些研究表明TA-TMA和GVHD之间存在联系免疫抑制剂CNI与mTORI通常用于预防异基因HSCT后GVHD是TA-TMA发生的可能危险因素Labrador等[23]研究发现接受环抱素+甲氨蝶岭预防的患者与接受他克莫司+甲氨蝶岭预防的患者相比血清他克莫司水平较高的患者TA-TMA发生率高Shayani等[24]研究发现,TMA与较高的血清西罗莫司水平有关但也有研究不支持免疫抑制剂与TA-TMA发生的相关性[21]异基因HSCT中未使用CNI和mTORI的患者仍可发生TMA[25]另外不使用免疫抑制剂的自体HSCT患者中也有发生TA-TMA的报道[26-27]因此,CNI和mTORI与TA-TMA发生的相关性还有待更多的研究明确感染感染后补体系统活化可以帮助控制感染,但HSCT患者感染后持续的补体激活可能会导致组织损害病毒可以通过触发干扰素-补体通路引发TA-TMA干扰素和补体都是先天免疫的组成部分,Jodele等[28]研究发现TA-TMA患者中干扰素上调补体基因表达并在病情缓解后恢复到基线水平在COVID-19感染研究中也发现了病毒触发补体活化导致血栓性微血管病发生[29]感染、干扰素和补体活化与TA-TMA发生之间的关系有待于进一步的研究证实其他TA-TMA发生的危险因素很多[352130-32]常见的危险因素见表1O表1移植相关血栓性微血管病发生的危险因素3临床特征TA-TMA一般在HSCT后20-100d发生,移植100d后发生的TA-TMA定义为晚期TA-TMA
[33]OTA-TMA临床特征包括微血管病性溶血性贫血、血小板减少和微血管血栓形成导致脏器损害血液学改变TA-TMA患者由微血栓相关机械破坏引起消耗性血小板减少和非免疫性溶血性贫血,表现为贫血、黄疸、出血及输血需求增加检查可发现血常规血红蛋白和血小板降低,乳酸脱氢酶和结合珠蛋白增高,外周血涂片中破碎红细胞,抗人球蛋白试验(Coombs试验)阴性TA-TMA需要与遗传性血栓性血小板减少性紫瘢鉴别,血管性血友病因子裂解酶活性在血栓性血小板减少性紫瘢患者中显著降低,而TA-TMA患者表现为一过性降低但>10%且在病情缓解后很快恢复脏器受累肾脏肾脏是TA-TMA最常受累的脏器,早期表现为高血压和蛋白尿,随着病情进展可出现肌酊升高前瞻性研究发现,诊断TA-TMA前10-14d就可发生蛋白尿和高血压
[4]部分TA-TMA患者可以发生不可逆的慢性肾功能衰竭,表现为肌酊水平增加2倍或肾小球滤过率下降50%
[21]oHSCT后肾脏损害的原因很多,肾活检是鉴别TA-TMA的重要工具,TA-TMA活检表现为微血栓和肾小动脉C4d沉积相关的小血管疾病[34]但是移植后患者状态往往不能耐受肾活检胃肠道胃肠道是仅次于肾脏的TA-TMA受累器官HSCT患者的尸检研究发现23%的患者表现出TA-TMA的组织病理学特征,肾脏和胃肠道受累分别占61%和53%[35]TA-TMA胃肠道损害表现为腹痛、腹泻和呕吐等症状,临床上常需与GVHD鉴别,而且TA-TMA也可与GVHD伴随发生,肠镜活检是重要的鉴别手段神经系统受累表现包括头痛、癫痫发作、精神错乱和幻觉等,儿童患者可出现可逆性后部脑病综合征[36-37]神经系统受累提示预后不良[6]浆膜腔表现为难治性心包积液、胸腔积液和腹水[36]儿童TA-TMA患者心包积液的发生率高,常需手术引流并易复发[38-40]心血管与肺部表现为与肺动脉高压相关的呼吸窘迫和低氧血症Dandoy等[38]发现HSCT后第7天右心室压力升高与TA-TMA的发生显著相关表明超声心动图可以作为TA-TMA相关的早期心血管损伤的筛查工具多器官功能障碍综合征multipleorgandysfunctionsyndromeMODSTA-TMA病情严重程度从自限性疾病、慢性器官功能障碍到需要重症监护支持的MODS进展到MODS的患者病死率显著增高[6]4临床评估和诊断HSCT患者移植后应进行TA-TMA的常规筛查评估,包括血常规、网织红细胞、血生化必须包括乳酸脱氢酶、肌醉、血压、尿常规、尿蛋白/肌肝等出现新发的溶血、出血、血小板输注无效、输血依赖、高血压和蛋白尿等,需要考虑TA-TMA的可能怀疑TA-TMA的患者需要进一步评估外周血涂片、Coombs试验、免疫抑制剂血药浓度、感染相关病原学巨细胞病毒、腺病毒、BK病毒、微小病毒B
19、人疱疹病毒6型、真菌等、血清补体C
3、和sC5b-9等以确定诊断TA-TMA的诊断主要根据临床评估证据,标准尚不统一2005年骨髓移植临床试验网络BloodandMarrowTransplantClinicalTrailsNetwork[41]和2007年国际工作组InternationalWorkingGroup[42]先后提出TA-TMA的诊断标准Cho等[43]对672例异基因HSCT患者的回顾性研究,引入了可能的TMA的概念Jodele等[36]提出了包括肾脏和(或)神经损害的TA-TMA标准,并提出了危险度分层标准指导临床干预2021年我国专家发布了《造血干细胞移植相关血栓性微血管病诊断和治疗中国专家共识(2021版)》,提出了中国的TA-TMA诊断标准[44]表2总结了TA-TMA的上述诊断标准表2移植相关血栓性微血管病的诊断标准总结注BMTTN/值移骑咨求试检网珞;WVG:国皆工作由;CoombsiSiJ:抗人球雷自磁:sC5b-9:可溶性4m攻壬目合”J.高危TA-TMA定义为肾病范围蛋白尿(蛋白尿230mg/dL或随机尿蛋白/肌酊比值22)和sC5b-9升高(244ng/mL)或出现这两种高危实验室特征之一并有MODS的临床证据5治疗
5.1支持治疗bmt-ctnI411IWG
[42]Cho®143Jodel«[3板:言嗝住名二性苴皿2个傕/录4%2个电信at绚血*桥登138(外国匕破码I牙电n红留自下issafiin3mlmaCHSTtt血红彳自下降sac二8二1久酸捏氢at升雇升疆分离缙台*硬三修,丘降任BSCoombsSag阴性血小板墟少希他新发的血减少脏器於35肾脏片交曲ff=°30mg/dUE^ltlE阳凝血功医正3E正票正常终末1Mt活化・3fsC5b4升高。