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最新肠衰竭相关性肝病的防治策略摘要长期肠外营养导致的肝功能异常不是给予肠外营养本身的后果,而是肠衰竭和相关并发症的结果肠衰竭相关性肝病的病因是多方面的,因此其防治通常需要多种措施同时进行现就肠衰竭相关性肝病的预防和治疗方面予以总结20世纪50年代,首次提出肠衰竭intestinalfailureIF的概念,但无完整确切的定义1956年,Irving把肠衰竭定义为〃功能性肠道减少不能满足食物的消化吸收2018年欧洲临床营养和代谢学会ESPEN专家委员会对肠衰竭的定义为肠道功能下降不能满足宏量营养素和/或水和电解质吸收的最低需要量,需静脉补充以维持健康和/或生长[1L目前肠外营养parenteralnutritionPN仍然是IF患者药物治疗的主要方式,它提供了基本营养物质和液体量来维持生命和生长发育,对提高胃肠道功能障碍患者的治愈率起到了积极作用PN同时也为肠道修复和适应反应提供能量和营养物质,对一些患者,PN是一个终生的过程但长期PN治疗后往往伴随感染、胆汁淤积、肝功能异常、肝脏脂肪浸润、肝脏纤维化甚至肝硬化,以上现象通常被称为肠衰竭相关性肝病intestinalfailureassociatedliverdisease;IFALDo因为PN引起肝脏并发症的原因是最常见的,因此有时被称为PNALDO延长术为成人和儿童提供了一种可行的选择[7]0Yannam等报道了20例成年IF患者接受肠内延长治疗成功的结果,其生存率达到90%另外10例患者完全解除PN并恢复自主肠内营养虽然这项小型的回顾性研究中没有报道对肝脏的影响,但显然任何降低PN热量需求和促进肠内喂养都应该对肝脏有益.小肠延长发生SBS后,剩余肠管常见代偿性扩张,此类患者则适宜行小肠缩窄与延长手术此种术式不仅可使小肠变细改善肠蠕动,减轻肠道淤滞和细菌繁殖,还能延长小肠的长度改善其吸收功能并促进肠内摄入量增加,常用的包括Bianchi手术和连续横向肠成形术(STEP\有报道施行STEP、纵向肠延长术(LILT)和螺旋肠延长吻合术(SILT)可使患者的胆汁淤积好转[3L尽管已经开发出了多种手术方式,并且主要在儿科人群中实行,但在成人中仅进行了少量的手术一项针对20例依赖HPN的成年人的研究表明有59%的患者在接受Bianchi手术或STEP术后可使肠功能恢复以往在儿童的经验表明,小肠延长手术后可能改善肝功能,但不清楚是否同样适用于成人IFALDO.生长因子一种针对SBS的新疗法包括使用新型生长因子,旨在增强肠道吸收并降低SBS患者的PN需求进食后肠道L细胞分泌胰高血糖素样肽2(GLP-2)抑制食物诱导的胃排空和胃酸分泌,引起隐窝细胞和肠上皮细胞凋亡的减少,这表明GLP-2的治疗可能会改善IF患者吸收功能[41在幼猪PNALD的模型中GLP-2改变了胆汁酸的合成和转运途径,降低了血清总胆红素和碱性磷酸酶,改善了胆汁淤积症状在使用GLP-2后发现FXR表达有所增加,肝脏活组织检查发现肝细胞坏死、胆管扩张比对照组减少最近有报道SBS相关IF患者长期GLP-2治疗,减少了PN和补液支持,结果与先前研究一致体现了其安全性、持续有效性和减少肠外营养的需求[201Kochar等[21]在一项开创性研究中报道,特罗鲁肽治疗克罗恩病SBS患者对导致静脉输液/PN的依赖性降低了34%而46%的患者完全脱离了PNOGLP-2可能通过增加肠内营养的热量和减少肠外营养用量从而降低IFALD发病GLP-2类似物已在安慰剂对照的随机研究中显示,可显著降低PN需求在一项SBS患者PN和/或静脉输液的随机安慰剂对照III期临床试验中,该试验涉及83例患者,在治疗24周后,GLP-2重组类似物(特杜鲁肽)可显著降低SBS患者的肠外支持需求[221随后的一项为期2年的开放标签扩展研究(涉及65例患者)显示出累积的效果,其中13例患者完全摆脱了HPN74%的患者肠外支持需求减少了20%以上[23L研究显示肝功能检测有所改善特别是那些肠外支持减少较大的患者[231多种因素可能促进了肝功能的改善,如肠内营养的增加和肠外热量需求的减少,但还需要进一步研究来评估GLP-2类似物对肝功能的影响,特别是对已形成IFALD的患者[41没有足够的证据支持单独使用此类药物改善IFALD,但考虑到它们降低PN需求和改善肠内吸收的能力,此类药物有可能成为IFALD防治多因素方法的一部分
三、器官移植鉴于目前单纯的HPN的生存率要比小肠移植术后的生存率高ESPEN建议仅对那些HPN出现肠衰竭发病或有死亡风险的个体考虑肠移植[71IFALD是肝肠联合移植的两种救生挽救指征之一根据ESPEN指南,”即将发生明显的肝功能衰竭(总胆红素54~108pmol/L.进行性血小板减少和进行性脾肿大)或已确定的肝功能衰竭”的患者考虑进行肠移植[1L有证据表明,及时的小肠移植可有助于肝纤维化的逆转,从而避免了肝肠联合移植的需要考虑到多器官移植的等待时间较长,因此尽早转至移植中心很重要,尤其是因为与多脏器移植相比,小肠移植后的生存率更高可以考虑小肠和肝脏的序贯移植,但存在HLA抗体致敏的风险,减少了预后成功的概率[24]o此外,在肝衰竭之前更早的移植很重要,因为在单独的小肠移植后可以观察到纤维化的消退英国一家移植中心的数据表明,与肝肠联合移植相比,离体肠移植的生存率更高此外,当需要联合移植时,等待时间更长和等待名单死亡率更高因此,治疗IF患者的临床医生的目的应该是尽早识别IFALD并咨询肠道移植中心,同时可以考虑进行独立的肠移植,而不是等到需要肝肠联合移植后再进行[24L
四、总结与展望IFALD仍然是IF患者需要长期PN的主要并发症它的病因是多因素的,因此,治疗经常需要同时进行多种措施,包括营养和非营养干预在这些措施中,控制热量、适当的脂肪乳剂和脓毒症的管理至关重要IFALD的治疗必须从预防开始2018年ESPEN专家委员会建议尽早预防或控制任何脓毒症发作,尝试保留小肠长度和保留结肠与小肠的连续性,以维持经口和/或肠内营养,避免PN过量喂养,并将大豆油基脂质的剂量限制在1g/d以下目前尚无相关数据支持无脂疗法在治疗IFALD中的作用尽管出现了有关使用纯鱼油乳剂或新型组合脂质乳剂的有帮助的数据,但是在推荐将其用于常规临床应用之前还需要更多数据任何药物治疗方法,包括UDCA、胆碱、牛磺酸或肉碱目前都不能被推荐用于治疗成人IF的IFALD即将发生明显的肝功能衰竭是小肠/多脏器移植的指征面对无法摆脱PN的IFALD肝功能衰竭的患者肝肠移植是最佳的治疗选择由于有关该并发症的发生机制当前仍旧缺乏共识,且尚无统一的IFALD诊断标准故其预防措施及有效性更是缺乏有力的循证医学证据,需要进一步的研究然而,越来越多的证据表明,长期PN导致的肝功能异常不是给予PN本身的后果,而是IF和相关并发症的结果[2]IFALD的病因是多方面的,包括宿主因素和营养因素,宿主因素包括早产儿及低出生体质量、存在基础胃肠道疾病、脓毒血症、肠道损伤、长期禁食等;营养因素包括脂质营养方面的组成部分和非脂质营养方面的影响因素,包括各营养组分失衡、必需营养素缺乏等有关IFALD的治疗问题仍未完全阐明,有待进一步的研究现就IFALD的治疗方面予以总结,旨在提醒临床进一步重视对IFALD防治的研究由于IFALD的病因较复杂,临床上较多以避免IFALD的危险因素为主,那么首先是要预防,包括及时识别、消除风险因素,减少诱因,合理营养治疗由于IFALD的病因是多因素的因此其防治通常需要多种措施同时进行,可以大致分为营养性和非营养性两种方面干预
一、非营养方面干预.预防导管相关血流感染脓毒症在IFALD发病中起主要作用,尤其是在儿童中[31复发性脓毒症的家庭PN患者经常发生胆汁淤积,因此预防脓毒痼如严格遵守导管护理规程师及时处理任何脓毒症被认为是IFALD预防和治疗的重要方面[1L脓毒症与肝功能异常和IFALD的发现有关中心静脉导管相关血流感染的患者通常会出现高胆红素血症,且在感染治疗后通常会缓解如果发生腹腔内脓毒症需要积极治疗,通常使用抗生素和/或微创引流术预防复发性中心静脉导管(centervenouscatheterCVC)脓毒症是IF治疗的基石,也是一种将复发性败血症对肝脏的影响降至最低的有效方法[41使用严格的CVC护理方法可达到最佳效果而且最近的证据表明使用抗生素治疗也可以有效最近一项针对105例患者的研究,将2%的牛磺罗定(一种广谱杀菌剂)与
0.9%的等渗盐水进行了比较,结果表明,那些新近CVC接受牛磺罗定治疗患者的导管相关血流感染(catheterrelatedbloodstreaminfectionCRBSI)较低,鉴于其良好的安全性和成本特性,应将牛磺内酯涂层作为防止CRBSI的预防策略[51另一项对41例患者使用肝素与牛磺罗定进行比较的研究表明,在临床上使用牛磺罗定治疗在高风险人群中CRBSI发生率降低且有利于医疗成本的降低[61然而,尽管将CVC感染并发症的发病率和病死率降至最低的重要性是毋庸置疑的,但尚无有关抗生素疗法对IF患者肝脏预后长期影响的数据[
41.药物措施谷氨酰胺是肠黏膜上皮细胞和淋巴细胞的主要能量来源,应激状态下,机体对其需求增加,及时补充可防止肠黏膜萎缩,促进蛋白质合成,增强肠道屏障功能,减轻肝功能损伤成人的现有数据不支持PN补充牛磺酸和肉碱改善肝功能[1]而补充胆碱可改善肝酶异常一些研究支持口服熊去氧胆酸(UDCA)的疗效可有效防止肝细胞损伤[1]0在个别情况下,甲硝理和四环素等抗生素可能会产生有益作用[21UDCA是一种外源性胆汁酸,可以促进胆汁通过胆道分泌,因此被用于改善IFALD相关的胆汁淤积症[7]据报道在儿科人群中以10-30mgkg-1-d-1的UDCA可以有效控制肠外营养相关胆汁淤积UDCA对短肠患儿的疗效也与肠道吸收有关在最近的ESPEN立场声明中,不建议在成人IFALD的管理中推荐这种做法[8].改善小肠细菌过度生长:小肠细菌过度生长smallintestinalbacterialovergrowthSIBO是小肠衰竭患者常见的疾病尤其是结构性疾病或病理障碍肠病患者鉴于现有检测的局限性,呼吸测试是最常用的诊断方式旨在抑制肠道厌氧菌的抗生素疗法如甲硝嘤已被研究为IFALD的治疗方法Lambert等回顾性分析了连续44例接受PN治疗的患者给予甲硝嗖的效果,结果显示显著降低了患者血清碱性磷酸酶水平另一项针对接受短期PN治疗患者的研究报道指出在PN期间接受甲硝嗖治疗的患者,能减少或稳定胆汁淤积性肝酶异常尽管在IF患者中抗生素确实可以治疗SIBO大多数研究报告短期PN使用抗生素,但由于缺乏长期可靠的结果数据,因此不建议单独使用抗生素预防IFALD而长期抗生素治疗存在如细菌耐药的不良反应风险[1]o.其他还应注意治疗过程中其他治疗药物的药物性肝损伤,如患者通常因其潜在疾病或与家庭PN相关的辅助治疗而接受潜在肝毒性药物治疗,如大剂量质子泵抑制剂、抗生素、抗真菌治疗和免疫抑制剂,只要临床允许的话,应停止肝毒性药物治疗并给予替代治疗[7L一项针对32例成人的家庭肠外营养homeparenteralnutritionHPN的最新研究表明,过量饮酒会加剧超短肠(小肠长度<20cm)患者的肝纤维化发展[9L在IF患者中,戒酒可以降低IFALD的风险
二、营养方面干预.调节脂质治疗IFALD的发生与肠外营养中添加的脂肪乳剂有密切的联系避免热量过高以防止IFALD非常重要,并且需要依照专家共识的饮食标准(如Harris-Benedict公式)来确定个人的热量需求[4]o此外最近的指南强调了将大豆油基脂质的量限制为1g-kg-10-1,最大程度减少促炎性心6多不饱和脂肪酸(00-6PUFA)的促炎作用[8L目前在肠道衰竭中心不断发展的实践中使用鱼油乳液中发现了抗炎性3-3PUFA而中链甘油三酯(MCTs)和橄榄油为基础的脂质乳液也可能有益于防止肝功能恶化[8LS3PUFA可能通过抑制NLRP3发挥抗炎作用众所周知,以大豆油为基质的脂肪乳与肝功能损伤和IFALD的发展有关肠外营养中提供了脂质,以降低葡萄糖的使用量,从而进一步避免了高胰岛素血症引起的肝脂肪变性;还可以提供脂质以避免必需脂肪酸缺乏症(essentialfattyaciddeficiencyEFAD工用鱼油基脂肪乳替代大豆油脂肪乳已被建议在逆转长期HPN儿童的胆汁淤积症和脂肪变性方面发挥作用[2]值得关注的是儿科患者的研究支持鱼油基脂质可逆转IFALD最早使用鱼油的报道是2006年Gura等通过把PN中的豆油换成鱼油使得2例严重PNALD患者得至!]缓解随后2012年Cober等又报道了应用鱼油治疗18例淤胆患儿的病例是逆转婴幼儿PNALD的一种潜在方法2016年Lee等报告2例IFALD逆转的病例,在两名高胆红素血症的IFALD婴儿治疗中,从含有鱼油的复合脂质乳剂改为鱼油单一疗法,结果显示胆汁淤积症的逆转2018年上海交通大学医学院附属新华医院儿科有一篇研究报道,通过32名接受长期PN治疗的IF患儿,检测肝功能生物化学指标和炎性标志物,与5050的大豆油和中链甘油三酸酯混合物(MCT)脂质乳液(平均剂量为130gkg-1d-1)相比,鱼油基脂质乳液(1gkg-1d-1)治疗后肝功能指标和炎症标志物水平均显著降低,鱼油疗法显著减轻了IFALD[101一种最新的多种油脂肪乳是SMOF脂质,由大豆油-中链甘油三酯-橄榄油-鱼油构成,也称为结构脂肪乳,其中S3-PUFA与S6-PUFA的比值增加新型的脂肪乳剂预防和治疗IFALD的疗效研究大多集中在新生儿/婴儿和儿童身上,目前,没有证据强烈支持使用新型的脂肪乳剂预防成人IFALD建议标准剂量的脂类为成人1g・kg-1-d-1,儿童非蛋白质热量的脂肪比例为15%~30%[11在成人中进行的一项多中心、随机、双盲试验中,73例HPN患者给予脂肪乳干预,结果显示4周SMOF脂肪乳干预对IF患者是安全的,显著降低转氨酶及胆红素水平而最近波兰的一项随机对照临床试验,纳入慢性肠衰竭(CIF)给予家庭肠外营养(HPN)的67例患者,随机分配到长链甘油三酸酯或SMOF中,接受任何一项治疗时间12个月,在研究期结束时,研究表明两组之间的肝酶无显著差异
[11]但是,接受SMOF疗法的患者胆红素水平显著下降,而且重要的是,该组进入研究时的胆红素水平较高成年患者中IFALD逆转的数据非常有限,仅以病例报告形式报道Hurt和Mundi报道使用SMOF逆转了活组织检查证实的IFALD[12]Llop-Talaveron等表明,在以植物油为基础的肠外营养液中添加最大补充量为23%的鱼油为基础的疗法时,住院成年患者的肝功能损伤指标得到改善[13LWang等[14]报告指出,在6个月治疗时,71%的患者使用鱼油替代治疗后胆汁淤积症缓解,当患者恢复使用大豆脂质时,有26%的患者出现了胆汁淤积症,而9%的患者需要器官置换,这些数据支持使用基于鱼油的脂质疗法来预防终末期肝病发生Bond等[15]最近报道了1例26岁的男性患者,当脂质从大豆配方转换为SMOF时,其肝脏组织学有所改善总的来说,脂肪乳剂在临床的应用已经非常广泛,对脂肪乳剂的要求也不仅只是最初的提供必需脂肪酸和非糖能量,预防PNALD的发生也是重要的考虑因素之一新型的脂肪乳剂已经应用于临床,但其临床意义与作用仍需进一步研究尽管多项研究已经报告了新型的脂肪乳剂在IFALD患者中具有良好的预后,包括可能逆转肝纤维化,但仅在病例报告中,需要更大更长期研究的进一步数据来确认新一代脂质乳剂的益处和安全性[
4151.肠内营养改变HPN的成分并不是降低IFALD风险的唯一方法因为缺乏肠内营养会降低胆囊收缩力并促进胆道淤积,完全依赖HPN的患者更容易发生胆汁淤积[1]因此,对于长期禁食的患者,尽快恢复肠内营养是降低IFALD的必要措施,不仅通过减少HPN的热量需求,而且有利于胆汁酸进行肝肠循环并改善胆汁流动,从而可以预防和改善胆汁淤积症除此之外肠内营养不仅可以刺激胰岛素分泌,还可抑制胰岛素抵抗使血糖得到有效的控制应尽一切努力使SBS的患者将小肠远端和/或结肠恢复连续性,在尽可能的情况下,通过正常功能的小肠远端喂养也可以帮助减少肠外营养需求从而改善肝功能最近的一项研究随访了73例因肠系膜缺血导致的依赖HPN的患者,其中25例(34%)患者出现肝脏生物化学指标异常,15例(21%)患者表现出慢性胆汁淤积;在恢复肠道连续性后15例慢性胆汁淤积中的8例(53%)和所有肝功能异常的患者在术后1年后恢复了正常[16IHvas等描述了1例成人重症克罗恩病并发多发性小肠切除的IFALD逆转,由于多个方面原因的影响,包括营养相关因素、导管脓毒症和肝毒性药物的使用患者出现肝功能不全,病理与IFALD一致,通过多学科治疗包括积极的治疗脓毒症、停用肝毒性药物和通过远端肠内营养优化肠外营养减少肠外营养依赖,在此基础上,肝功能得到了改善此外最近的一项为期15年的前瞻性队列研究表明对于一期肠切除造屡术或暴露的肠皮内屡患者,将食糜再灌注到远端肠内可改善患者的肝功能异常,并且认为肝功能的恢复与胆汁酸的肠肝循环和随后的FXR活化导致肝脏炎症减轻有关[17]但是,正如作者还强调的那样,需要进一步的工作来验证这一假设尽可能利用肠内营养途径提供营养支持以改善肝功能非常重要[1]oShores等[18]最近在对6个月以下婴儿的回顾性研究中表明,如果能耐受尽可能更多地使用肠内营养增加每日进食量,可使中重度IFALD的发展降低72%0尽管研究表明对婴儿有益考虑到成人和儿童中IFALD的发病有重叠的易患因素,任何积极优化肠内营养的方法将对所有患者均有益实际上在一项回顾性观察研究中,Wu等最近证明,与仅接受PN的60名对照相比,35例接受PN同时接受远端肠内营养成人的肝功能有所改善[19L虽然有些推荐建议将食糜回输到体内环形造屡口的远端或肠内屡的远端,以到达保护肝脏目的,但另一些人则常规进行远端喂养无需食糜再输注,从而改善了肝功能任何旨在减少PN热量需求和/或促进和恢复肠道功能的肠内喂养方法都可能对预防或治疗IFALD有益如果确定有纤维化或肝硬化,那么停止PN可能不能显著改善IFALD但可能减缓或阻止其进展3提高吸收能力鉴于PN对肝功能的损伤和肠内营养的保护作用,任何旨在提高肠内吸收能力的策略都有可能利于预防或治疗IFALD因此,应尽早考虑恢复IF患者肠道连续性的外科策略Adaba等[16]证明,15例(53%)患有慢性胆汁淤积症的依赖HPN成人中,有8例在肠道连续性恢复1年内肝功能恢复到正常范围在无法恢复肠连续性的情况下,肠。