甲氧氯普胺、多潘立酮、西沙必利……糖尿病胃轻瘫，药物该怎么用？

甲氧氯普胺、多潘立酮、西沙必利……糖尿病胃轻瘫，药物该怎么用？2021-07-15来源:医脉通关键词糖尿病胃轻瘫导读糖尿病胃轻瘫的治疗糖尿病与胃轻瘫糖尿病胃轻瘫（DGp）属于众多糖尿病自主神经病变中的一种，相对常见，但诊断往往不及时据估计，DGp影响20%-50%的糖尿病人群，尤其是1型糖尿病和长病程（210年）2型糖尿病患者DGp的平均发病年龄约为34岁，患病率与年龄呈正相关，1型糖尿病患者较2型糖尿病患者更常见表1糖尿病自主神经病变具体来说:A多潘立酮会增加血清催乳素水平，并可导致男性乳房发育症a尽管多潘立酮在20mg每日4次剂量使用，对健康人QT间期的影响似乎可以忽略不计，但对这种药物心脏方面影响的担忧，促使欧洲药物管理局建议将这种药物的使用限制在“恶心和呕吐的短期治疗〃，日使用剂量限制于＜30mg;a对于肝功能中度或重度受损或心脏事件风险增加（如QTc间期延长、严重室性、尖端扭转型室性或）的患者应谨慎；a此外，除外阿波吗啡，禁止多潘立酮与其他延长QT的药物合用在美国，多潘立酮的糖尿病胃轻瘫适应证未被FDA批准，但在FDA发布的另外一项方案中提及，如给予相关药物要求在开始治疗前和治疗期间进行电解质和监测用法用量小剂量开始，一次10mg，一日3次；如果症状持续的话，则增量至一次20mg，一日3次，睡前再额外加用1次.血清素受体激动剂（西沙必利）a西沙必利西沙必利是一种5-HT4激动剂，可刺激胃窦及十二指肠运动，并加速胃对固体和液体的排空（由于担心出现意外的心脏事件，该药物已从美国市场撤出）一般尝试其他所有促动力药治疗均无效的患者，降低剂量可使西沙必利的其他副作用（包括腹部不适和）缓解用法用量剂量为一次10~20mg，一日4次，每餐前半小时及睡前使用，剂量应不超过lmg/kg/d或60~80mg/d（因为在给予高剂量时，观察到了心律失常）a当前，其他5-HT4激动剂正被研发用于治疗胃轻瘫在一项盲法交叉研究中，既往用于治疗的普芦卡必利改善了胃轻瘫患者胃排空的发生率和症状然而，研究中的28名患者中有4名因不良反应停药另外一种在研新药Velusetrag加速了糖尿病胃轻瘫患者的胃肠蠕动，目前正在等待胃轻瘫相关研究结果.胃动素受体激动剂（红霉素和阿奇霉素）胃动素是一种由22个氨基酸组成的肽激素，在整个肠道中均有所表达a红霉素红霉素是一种大环内酯类抗生素，为口服（片剂和混悬剂）和静脉注射制剂，可作为胃动素受体激动剂使用，并可以以显著低于用于抗菌作用的剂量刺激胃移行性复合运动对于尝试使用甲氧氯普胺和多潘立酮治疗无反应的患者，应口服红霉素治疗a低剂量静脉注射红霉素（40mg）可诱导早期胃移行性复合运动;a更高剂量（200mg）可诱发胃窦大幅收缩，但不会影响到小肠，加速胃排空；a静脉给药比口服给药对胃排空的疗效更好，但静脉给药超过250mg并不会进一步增加疗效；a高血糖水平和反复给药（3-4周），红霉素引起的胃排空加速作用出现减弱A阿奇霉素有限证据表明，第二种大环内酯类抗生素阿奇霉素也可能改善胃排空，相对于红霉素，阿奇霉素半衰期更长，药物相互作用更少，副作用更少不过与红霉素类似，阿奇霉素的使用与心源性猝死的风险增加相关，尤其是在那些本身具有潜在风险的患者中.胃饥饿素拮抗剂胃饥饿素是促分泌受体的天然配体，在整个胃肠道中均有表达在药物剂量下，饥饿素可促进健康人和特发性胃轻瘫患者的胃动力两种胃饥饿素受体激动剂（即TZP-

102、relamorelin）已被评估用于糖尿病性胃轻瘫TZP-102在糖尿病性胃轻瘫患者中的2b期试验因药物无效而提前终止；a有两项大型2期研究显示，皮下注射胃饥饿素受体激动剂relamorin（RM-131）可治疗糖尿病胃轻瘫不过，尽管relamorelin的不良反应发生率与安慰剂相似，但在接受relamorelin治疗的糖尿病患者中，15%的血糖出现恶化5名患者因高血糖并发症住院，其中3名出现药物治疗——“恶心和腹痛〃的管理虽然腹痛是糖尿病胃轻瘫的常见症状，但缺少研究探讨这种症状的最佳处理方法L止吐剂A止吐剂如吩嘎嗪类（如丙氯拉嗪）、抗组胺类（如异丙嗪或洛嗪）、透皮给药和受体拮抗剂（如昂丹司琼）可用于治疗胃轻瘫引起的恶心不过，这些药物的疗效尚未在RCT中进行评估a在研的Apreprient:一项关于神经激肽-1受体拮抗剂apreprient的安慰剂对照研究报告了伴或不伴胃轻瘫的恶心和呕吐患者的混合结果该药物已被FDA批准用于管理化疗相关的恶心和呕吐.三环类抗抑郁药A阿米替林其有益于治疗神经性疼痛和改善与功能性胃肠疾病相关的症状但阿米替林具有抗胆碱能作用，可能会延迟胃排空A去甲替林在特发性胃轻瘫患者中并不优于安慰剂.其他神经调节剂A或可以考虑，但缺乏证据支持A阿片许多病人最终需要使用阿片类药物来治疗与胃轻瘫相关的腹痛需要强调的是，阿片类药物会延迟小肠和结肠运输，并与麻醉性肠综合征相关，且具有依赖、成瘾性，并可能导致过敏，强烈建议非必要胃瘫患者不要使用阿片类药物参考文献:[l]AdilE.BharuchazYogishC.KudvazDavidO.Prichard.DiabeticGastroparesis[J].EndocrineReviews.

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47.相关系统临床表现窦性心动过速体位性心动过速心动过缓、固定心率心血管系统胃肠道系统泌尿生殖系统汗腺、血管舒缩瞳孔新陈代谢其他收缩和舒张功能障碍运动耐力降低直立性低血压患者仰卧位（夜间）高血压心脏失神经综合征术中及围术期不稳定心血管病食管动力秒能障碍胃轻瘫大便失禁勃起功能障碍逆行射精神经源性膀胱病女性性功能障碍（如阴道干燥）无汗症多汗症耐热性降低味觉性出汗皮肤干燥体温调节能力障碍血流改变血管舒缩功能受损浮肿瞳孔运动功能障碍假性阿-罗瞳孔综合证无症状性低血糖低血糖反应迟钝（肾上腺素分泌延迟，胰高血糖素分泌减少）睡眠呼吸暂容糖尿病胃轻瘫常见症状DGp的常见体征和症状见表2O据报道，在146名胃轻瘫患者中，92%出现恶心，84%出现，75%出现腹胀，60%出现早饱，以胃排空延迟”表现为多与2型糖尿病患者相比，1型糖尿病患者表现出更严重的症状，住院更频繁，症状缓解率更低表2糖尿病胃轻瘫常见症状糖尿病胃轻瘫常见症状•恶心•呕吐•早饱・腹胀•餐后饱胀•腹痛•体重减轻/增加•便秘和/或腹泻・血糖波动幅度大糖尿病胃轻瘫治疗之〃总体原则〃治疗的目标是减轻症状负担，确保足够的营养摄入，改善生活质量评分有文献推荐分步治疗法”（图1）总体原则是初期尽可能采取安全和侵入性较小的干预措施，为初始治疗无效的患者保留更多的侵入性选择（如手术）轻瘫（存在相关症状、胃排空延迟及无胃出口梗阻证据）止吐药饮食调整药物促进胃动力补充肠内营养+/-胃造口术肠外营养图1胃轻瘫的分步治疗.血糖控制的严重程度与持续时间、血糖水平呈正相关，故改善血糖控制具有重要意义而胃轻瘫表现出的症状（例如恶心、呕吐和不稳定的能量摄入”曾加了在平衡碳水化合物摄入同时避免的难度因此在降糖药物的选择和剂量调整方面，医生应更为留意需要强调的是GLP-1RA类降糖药物会延缓胃肠蠕动并诱发上消化道症状，因此在DGp患者中需要考虑是否停用的问题.饮食调整维持营养均衡，戒烟、戒酒有恶心、早饱、腹胀和食欲减退的患者应少食多餐（一日4〜5次），进食易消化食物推荐低脂肪、低纤维、小颗粒或液体饮食，初期从限制摄入难以消化的食物开始，并逐步加以严格（基本原理是固体需要研磨成直径42毫米的颗粒，才能尽快从胃中排空，否则小肠中的脂质会刺激肠胃反馈机制造成胃排空延迟）避免油炸食品和不易消化的固体食物，可适当吃些富含纤维的食物，如养麦、玉米、新鲜蔬菜海带、紫菜等，以利于胃肠蠕动，保持大便通畅.补液与营养患者反复呕吐及经口摄食减少可能引起低钾血症、代谢性碱中毒及脱水，此外还可能出现微量营养素和缺乏对于轻度胃轻瘫患者，应通过口服给予补液和维生素补充对于不能耐受固体食物的患者，可将补充剂和维生素加入到流质膳食或匀浆膳中有难治性症状的患者可能需要肠内或肠外营养补充药物治疗——加速〃胃排空〃糖尿病患者合并用药甚至多重用药（之5种）的情况较为普遍，一些药物可能会导致药源性胃排空延迟（表3）应谨慎评估是否应予以停用具体到胃排空的治疗用药，和红霉素是美国FDA批准的能够加速胃排空的药物不过，需要强调的是虽然这些药物可以改善症状、促进营养摄入，但同样会带来不容忽视的副作用（下文详细描述）剂型方面，混悬制剂相比片剂效果更为稳定表3影响胃排空的药物/因素胰高血糖素降钙素右芬氟拉明苯海拉明酒精烟草/尼古丁抗毒罩碱药，例如阿托品、格隆澳钱

1.甲氧氯普胺胃轻瘫治疗一线用药，甲氧氯普胺通过中枢和外周效应减少呕吐（中枢效应归因于多巴胺受体的拮抗作用，外周效应归因于胆碱能激动和前肠动力增加），给药方式包括口服（片剂、液体制剂）、肠胃外、直肠或鼻饲不过，因甲氧氯普胺的使用受到其副作用的限制——某项研究中，超过三分之一的患者在试验中报告了急性不良反应这是因为甲氧氯普胺能穿过血脑屏障，增加和锥体外系副作用风险等具体来说A高泌乳素血症与溢乳、、男性乳房发育症和阳痿的风险相关；A锥体外系副作用最为常见的是急性可逆的障碍反应，最常见于年轻女性；A甲氧氯普胺相关帕金森综合征风险在开始用药后3个月内增加，通常在停药后几个月内消退；A而药物相关的迟发性运动障碍更是一种潜在的不可逆的运动障碍（更可能发生在老年妇女和暴露于较高累积剂量甲氧氯普胺的患者中）因此，美国FDA批准甲氧氯普胺用于缓解患有急性和复发性糖尿病性胃轻瘫成年人的症状，同时伴随着一个有关迟发性运动障碍”的黑匣子警告使用建议治疗时间不得超过12周，除非患者的治疗获益超过风险首选液体制剂，小剂量5mg起始，餐前15min或睡前服用，最大耐受量40mg/d分次服用；也可采用药物假日（指在两次开处方之间安排一个为期2周的无药物期）或减少给药次数的治疗方式（如5mg分2次在白天主餐前给药）对于不能口服的患者，也可以静脉给药、肌内注射或皮下注射

2.多潘立酮对于甲氧氯普胺治疗不能缓解症状或有副作用的患者，可以考虑使用多潘立酮其改善症状的程度与甲氧氯普胺相似，与甲氧氯普胺不同的是，它不会穿过血脑屏障，因此锥体外系副作用的风险极低，但同样也会带来一些副作用。