放射性药物的制备

放射性药物的制备放射性药物除以放射性核素的无机化合物形式出现外，大多数是以放射性核素与配体结合的形式存在因此，放射性药物的制备一般包括3个步骤生产放射性核素、合成配体、放射性核素与配体的结合（配体的标记）

一、放射性核素制备放射性药物的放射性核素有两个来源基本来源与次级来源基本来源是利用核反应堆或者加速器直接生产的放射性核素；次级来源是从放射性核素发生器装置间接获取的放射性核素

（一）基本来源

1.核反应堆生产利用核反应堆强大的中子流轰击各种靶核，吸收中子后的靶核发生重新排列，变为不稳定的（放射性的）新核素这些核反应可分别用符号（np）、（na）、（nV）以及（nf）表示n为中子，p为质子，a为a粒子或氮核，Y为Y射线，而f表示裂变对核医学应用来说，（nY）和（nf）反应是核反应堆生产放射性核素最重要的核反应表8T列出核反应堆生产的部分医用放射性核素核反应堆生产的放射性核素优点是能同时辐照多种样品；生产量大；辐照时间操作简单等缺点是多为丰中子核素，通常伴有8一衰变，不利于制备诊断用放射性药物；核反应产物与靶核大多数属同一元素，化学性质相同，难以得到高比活度的产品表8T核反应堆生产的部分医用放射性核素放射性核素半衰期（3/2）核反应13I

8.04d130Te（nY）131I153Sm

46.7h152Sm（nY）153Sm186Re

90.6h185Re（nV）186Rel98Au

2.30d197Au（nY）198Au

2.加速器生产回旋加速器是通过电流和磁场使带电粒子得到加速，以足够的能量克服原子核势垒，引起不同核反应，生成多种放射性核素这些核反应可分别用符号（dp）、（ad）、（ap）、（pn）表示；n为中子，d为笊核，p为质子，a为氮核表10-2列出了加速器生产的部分医用放射性核素加速器生产的放射性核素特点是大部分是贫中子核素通常为发射-或电子俘获衰变正电子湮没放出能量相同方向相反的2个511KeV光子，利用PET或双探头符合线路探测，提高了核医学影像的分辨率；大部分是短半衰期或超短半衰期核素，可以给病人较高放射性活度的药物，缩短收集信息的时间，也可在较短的时间内重复进行核医学检查，污物较易处理；比活度高大多数靶核与生成核素不属同位素，在生产时易于化学分离，使之成为无载体或高比活度，便于医学应用缺点是水电资源消耗大，靶材料及制靶系统要求高等

（二）次级来源放射性核素发生器是一种从放射性核素母子体系中周期性分离出子体的装置放射性母子体系中，母体核素不断衰变，子体核素不断增加，最后达到母子体放射性平衡由于母子体系不是同位素，易于用放射化学方法分离每隔一段时间，分离一次子体，犹如母牛挤奶，故放射性核素发生器又称“母牛”以母子体系分离方法的不同，分为色谱发生器、萃取发生器和升华发生器当前均以母子体系的核素名称命名发生器，最常用的发生器是铝-铸［%0_9叫可色谱发生器，简称铸产Tc］发生器在得［则九］发生器中，依专目iMo］的生产方法不同，可分为核反应堆辐照天然铝；富集铝「即］；轴严川（裂变）制得的铎厂叫C］发生器此外具有中国特色的以核反应堆辐照天然铝制备的（凝胶）得［伽肌］发生器，仅在中国有商品供应，其优点是以天然铝为靶材料，成本低，以锯酸错酰凝胶装柱，克服了色谱吸附剂吸附容量限制的困扰，从而制成高放射性活度的发生器其缺点是洗脱效率低，洗脱曲线峰半宽度较宽，峰位靠后导致洗脱体积大，“奶”液放射性浓度低用于临床核医学的部分放射性核素发生器如表8-2表8-2用于临床核医学的部分放射性核素发生器母体核素及半衰期子体核素及半衰期色谱柱洗脱剂上述放射性核素发生器除侬发生器外，均为诊断用品随着对发展治疗药物的重视，侬发生器很可能成为临床核医学常用的另一种放射性核素发生器

二、配体一一非放射性的被标记物非放射性的被标记物通常称配体，主要根据诊断和治疗的不同目的来设计例如为了实现将放射性核素得产Tc］通过血脑屏障，灌注并滞留在脑内，设计了依沙美月亏（exametazimed1-HMPAO）；为了使放射性核素较长时间滞留在骨组织中，设计了多种含磷（瞬）化合物；为了使放射性核素浓集在肿瘤中，可以制备该肿瘤抗原的单克隆抗体，然后用放射性核素标记该单抗，是其在体内特异地浓集在该肿瘤中从这些例子不难看出，非放射性被标记物（配体）的作用，是携带放射性核素并将其浓集在所希望的靶器官或组织，以达到诊断或治疗的目的配体是多种多样的，它可以是一般的化学药物，如二琉丁二钠（DMSA）抗生素如博莱霉素（BLM）血液成分如红细胞（RBC）生物制品如单克隆抗体但也有一些配体是专门为核医学诊断或治疗设计的，如大多数心肌灌注显像放射性药物的配体等对非放射性被标记物（配体）的基本要求是

（一）在mg级使用剂量，无毒副反应；

（二）能提供一个官能团，便于放射性核素标记；

（三）放射性核素标记后的产品，具有体内外稳定性；

（四）易于制成“药盒

二三、放射性核素与配体的标记方法少数放射性药物的生物学行为仅表现在放射性核素方面，不是元素（⑶Xe）就是完全离子化的分子（Na.Tc、Na⑶I、如T1C1）这些放射性药物没有标记的问题只有当生物学行为表现在非放射性部分或放射性核素和非放射性被标记物两部分时，就涉及标记方法和技术问题了一般来说，放射性药物的标记方法包括合成法（生物合成、化学合成）、交换法、络合法（直接、间接络合）等

（一）生物合成法是利用动物、植物或微生物的代谢过程或生物酶的活性，将放射性核素引入到需要的分子上胰腺显像用的硒FSe］蛋氨酸，就曾经以生物合成的方法制备对于生物大分子和结构复杂的难以通过化学反应途径进行标记的物质，以及为获得那些在生化过程中有重要意义的标记物，生物合成法是一种很有用的方法但在放射性药物制备中，现在已很少用了

（二）化学合成法是制备放射性药物的最经典的方法，其原理与普通化学合成法相似，只是在合成中使用了放射性核素作为原料化学法又分为逐步合成法（以最简单的放射性化合物按预定合成路线一步步合成复杂的有机标记化合物）、加成法（通过加成反应将不饱和有机分子制备成标记化合物）、取代法（有机分子中的原子或原子基团被放射性核素或其基团所置换）等

（三）交换法是标记分子中一个或几个原子，被具有不同质量数的同种原子的放射性核素所置换的标记方法由于标记上的放射性核素与被标记分子上被置换的非放射性原子是同位素，因此，除了有同位素效应外，它们的理化和生物学性质是相同的交换反应是可逆反应，可通过调节反应条件（温度、pH、等）和加入催化剂控制反应的进行

（四）络合法大部分放射性药物是利用放射性核素以供价键或配位键的形式络合到标记的分子中，被标记分子不含标记的放射性核素的同位素，这种标记法称非同位素介入法双功能螯合剂法用属这类标记法，不同的是，先把某种双功能螯合剂联接在被标记的分子上，再将放射性核素标记到螯合剂上，形成“放射性核素-螯合剂-被标记物”的复合物此种方法大多用来标记多肽、单克隆抗体等由于螯合剂的存在被标记物有可能出现理化和生物学性质的改变，在临床应用前应予注意

四、放射性药物标记制备中应考虑的要素标记方法的选择，标记产率的高低，是选择标记方法的重要因素（-）标记产物的稳定性:放射性核素与被标记物之间键合的形式，与稳定性密切相关，通常共价键合的标记化合物相对稳定

（二）失活或变性:标记过程中，由于标记条件的影响，使被标记物结构改变或丧失生物活性

（三）同位素效应由于同位素相互间质量不同而引起的理化和生物学性质的改变称同位素效应原子量大的同位素间同位素效应微乎其微，但京标记是个例外

（四）辐射自分解由于标记化合物自身的放射性核素发出的粒子或射线作用，导致自身分解的现象放射性药物的比活度越高，越易发生辐射自分解辐射发生在溶液中也可能产生自由基，自由基能破坏标记物的共价键，引起间接辐射自分解这是高放射性浓度的放射性药物常易产生的质量问题之一3H

12.3a6Li（na）3H14C5730a32P

14.3d5lCr

27.7d89Sr

50.5dMo

2.75d125I

60.1d。