欧盟指导原则 临床试验数据评估 - 制造商和认证机构指南 -附录1：冠状动脉支架的临床评估

☆☆☆☆☆☆☆☆☆☆欧洲委员会企业和行业理事会.总则消费品化妆品和医疗器械MEDDEV

2.

7.1附录12008年12月医疗器械指南临床试验数据评估・制造商和认证机构指南・冠状动脉支架的临床评估注本指南是医疗器械EC指令实施问题相关指南集的一部分，它们在法律上并不具约束性该指南由多个利益相关方（主管机构、委员会服务机构、各行业以及其他利益相关方）通过深入积极地协商慎重拟就，在此期间，各方对拟就的中间草案进行了传阅，并在文件中提出了相关的评论意见因此，本文件反映出了医疗器械行业内各利益相关方代表的态度立场冠状动脉支架临床评估指导原则目标和目的本文件旨在为冠状动脉支架制造商开展临床评估提供指导原则，以帮助其开展临床研究，以及评估医疗器械指令（MDD）93/42/EEC（含修订版）所需的全部临床数据认证机构也可以利用该指导进行设计文件审核，以及类型检测认证和随后的任何重大变更通知该指导还用来帮助成员国主管机构，在上市后监督时确定医疗器械是否符合MDD附录I中的核心要求本指导原则应该与设计临床数据评估的MEDDEV271《临床数据评估制造商和认证机构指导原则》一起阅读它描述了根据最新现状和临床研究最新经验的除了冠状动脉支架评估主要要求但它并不视图完全涵盖冠状动脉支架的临床评估而且，该指导原则也会随着科技的发展而不断改变II.背景和法律依据II-1背景非手术心脏介入治疗已经深刻地改变了心脏病患者的治疗，特别是冠心病患者最初的介入手术涉及经皮腔内冠状动脉成形术（PTCA）但随后不久，人们意识到针对早期再狭窄和复发正在进一步发展的必要性为了防止血管再狭窄，导致了金属裸支架（BMS）的发展但由于BMS不能完美地解决内膜增厚的问题，因此一些患者仍发生再狭窄这种情况是一系列事件相继发生所致，其中包括动脉疾病合并炎症、平滑肌细胞迁移、增殖和偶尔的血栓形成目前，大多数冠状动脉扩张手术都要植入冠脉支架包括在治疗段血管内放置具有一定机械结构的支架，以增强血管的径向支撑力另外，植入支架还能将导致狭窄的结构（斑块）推入动脉内壁，以免斑块和撕裂层的干扰，从而降低栓塞和进一步撕裂的风险从而恢复局部血流关注和冠状动脉灌注储备然而，支架本身会给治疗段血管带来新问题，可能诱发生物反应，如内膜增生，从某种程度上削弱了支架的最初优势O支架植入还可能由于血管造影球囊过度扩张导致动脉壁损伤，或者在支架推送过程中导致动脉壁磨损所造成的损害可能会导致生物力学和生化作用引起局部炎症，血栓形成或动脉炎症冠脉重新梗阻可以引起显著的医学结果，导致部分或完全狭窄、降低局部或整体心肌的关注和潜在的心肌梗死为了减少再狭窄的发生，作为研究的基础过程的结果，人们开发出药物洗脱支架（DES）On-2法律依据冠状动脉支架属于MDD范围DES支架上的药物对支架的功能起到辅助作用，在MDD第L4条的范围之内根据上述观点并依据MDD第9条的规定，此类器械使用的分类规则为附件IX第三章，

2.4节（规则8）DES适用于附录IX第三章，

4.1节（规则13）o两个规则将所有冠状动脉支架分类为m类医疗器械必须根据临床评估的数据，确认器械在正常使用条件下特征和性能的符合性，以及评估副作用和获益/风险的可接受性1依据附录X第

1.1节的规定，该临床评估中必须包括:目前可用且支持安全性，性能，和设备目的设计特点的相关（有利和不利方面）科学文献关键临床评估（示范设备的等价性的设备有关的数据，以及数据充分证明符合相关的基本要求），或者或对所有临床调查结果的批判性评估，或者两者兼有临床研究的目的必须用来验证，制造商指定的适应症和使用限制的效益/风险对于涂药冠状动脉支架，认证机构应该将成员国指定的药物主管机构，或欧洲药品管理局（EMEA）作为其科学意见药物主管机构，或欧洲药品管理局（EMEA）关于药物质量和安全性的意见来自于DES的临床评估数据、该物质用于其他领域的数据，依照MDD附录I第

7.4节和EMEA/CHMP/EWP/110540/2007指导原则in.相关文件欧盟委员会医疗器械指令，最新修订为欧洲议会和欧盟理事会指令2007/47/ECEMEA/CHMP/EWP/110540/2007在涂药（药物洗脱）冠状动脉支架的协商过程中临床和非临床评估的指导原则EN14299:2004非有源外科植入物■心脏和血管植入物的特殊要求-动脉支架的特殊要求EN12006-31998非有源外科植入物-脏和血管植入物的特殊要求-第3部分血管内器械ENISO10993医疗器械生物学评价ENISO14155-12003人体受试者医疗器械临床评估-第1部分通用要求ENISO14155-22003人体受试者医疗器械临床评估-第2部分临床研究要求OENISO146302005非有源外科植入物-通用要求ENISO149712007医疗器械・风险管理在医疗器械中的应用GHTFSG5N2R82007临床评估的指导ISO/DIS25539-2心血管植入物-血管内器械-第2部分血管支架MEDDEV

2.1/3

（2001）与其他指令的关系-医疗器械/医用产品MEDDEV

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7.1

（2003）临床数据评估制造商和认证机构指导原则MEDDEV

2.12-2

（2004）上市后临床随访的指导原则1参见MDD附录X第6a章和修订.临床前评估进行支架临床评估之前，必须开展临床前检测且包括以下内容；（符合括号中的标准视为满足93/42/EEC指令相关要求）生物相容性试验（EN-ISO10993系列）；符合EN14299的实验室检测；动物研究（EN14299ENISO14630和EN12006-3）；如果为DES还需要对药物进行适当的检测，包括药物与器械之间的相互作用，药效学和时间释放特性（参见EMEA指导原则）；与冠状动脉支架使用有关的罕见和严重的风险（如晚期血栓风险），应考虑特殊的检测（如，内皮检测，组织测量，任何晚期炎症反应评估等）；如为DES参见EMEA指导原则注关于涂层耐久性/稳定性，药物分布均匀性分析的ISO标准（ISO25539-2）正在制定过程中.临床研究为了评估器械是否适用于预期目的和人群，依照MDD附录X第

2.1节开展的临床研究目的如下验证在正常使用情况下，器械符合制造商声称的预期用途，和确定在正常使用情况下的不良反应，以及评估与器械预期性能权衡后是否构成风险冠状动脉疾病涵盖了广泛病例改变，包括血管直径和/或程度、病灶数量、病变部位、临床表现（急性冠状动脉综合征与慢性稳定型心绞痛）等另外，冠状动脉疾病可与其他疾病同时存在，如糖尿病和/或高血压因此重要的是，评估使用说明书中反映出冠状动脉支架用于此类人群和疾病是的安全性和性能对于BMS临床评价应符合MEDDEV

2.

7.1和相关标准（ENISO14155-1和2以及EN12006-3EN14299和EN14630的相关部分）除上述要求外对于DES药物的效用应始终被适当的临床研究数据支持；对于创新性支架2临床研究设计必须能适当地评估器械的新特征（如，生物可吸收性、生物涂层等）重要的是，不能通过有限人群的研究得出通用的主张具体的主张必须由特定的临床数据支持2”创新支架”是指具有与目前CE标识冠状动脉支架具有不同特征的支架，如新活性物质涂层支架，生物可降解支架，需要新的植入技术，或者采用完全不同的新设计理念V.1临床研究设计该临床研究的设计必须根据制造商的主张，并且能证明符合MDD的核心要求必要时应进行对照随机研究以证实制造商提出的主张如要证明支架系统的利益-风险特性，可能需要随机对照研究设计在这样的情况下，应合理选择对比产品，特别是对比产品应该已经被此前的临床研究所验证v.2临床研究中人群的确定确定资格标准对确定研究人群很重要，应考虑到产品的安全和性能主张，以及其他将来的营销主张必须考虑到的标准如，病变部位、病变长度、病变类型、血管直径，以及风险因素，包括但不限于糖尿病、多发病变、分叉病变和心肌梗死后状态除非另有理由，所有患者应接受明确临床建议的抗血栓药物治疗V.

3.入选的患者人数应通过使用统计学计算，纳入合理的患者例数无对照组的研究（无论是前瞻性或回顾性）都应说明理由当研究设计用来测定性能和安全性时，应该有足够例数的患者完成研究，使研究指定的主要性能和安全终点达到95%置信区间V.

4.临床研究时长可接受的性能和安全评估的时间表取决于支架的特性，以及冠状动脉疾病和/或医疗条件时间表应始终合理适当的终点应考虑预期并发症的时间框架BMS通常至少6个月；DES和其他“创新支架”3通常至少12个月止匕外，研究中还应包括长期随访患者应考虑实施上市后临床随访，除非满足第VII章描述的理由可能需要更长的时间.

5.分析如果上市前研究中提出了冠状动脉造影、血管内超声（IVUS）和其他成像终点，则这些数据应该由独立的核心实验室分析如果可能的话，应该对临床事件采用双盲判定3在设计临床研究时应该考虑到其他相关的偶们法令，如适当时考虑欧盟委员会指令97/43/欧洲原子能委员会关于医学接触中电离辐射危害个人防护的规定.6性能终点.

6.1器械和手术成功终点这些急性终点可以分为器械成功终点和手术成功终点这些终点应包括但不限于成功将支架输送至冠状动脉的靶病灶部位；适当球囊扩张（如适用）；适当的支架植入；支架释放后成功拔出输送系统；植入失败时成功取出器械器械成功包括上述内容除上述方面之外，手术成功还包括与使用试验和非试验器械有关的临床结果标准例如，急性成功按照以下定义进行分类临床器械成功药物支架的成功输送至目标病变并植入（包括成功输送和植入多个重叠支架）成功拔出支架输送系统且定量冠状动脉造影（QCA）显示残留狭窄小于50%（如无QCA也可目测），且未使用指定治疗方案之外的器械可以使用标准预扩张导管和后扩张导管（如适用）临床手术成功药物支架的成功输送至目标病变并植入（包括成功输送和植入多个重叠支架）成功拔出支架输送系统且定量冠状动脉造影（QCA）显示残留狭窄小于50%（如无QCA也可目测和/或使用其他辅助装置），并且在术后7天住院期间未发生缺血导致的主要心脏不良事件（ID-MACE）在治疗多病灶的情况下，所有治疗的病变必须符合临床手术成功标准V.

6.2临床终点这些应包括但不限于死亡（心脏，非心脏）；心肌梗死（MI）；靶病变血运重建（TLR包括边缘i.e.+/-5mm）靶血管血运重建（TVR）；非靶血管血运重建（非TVR）；预先设定的上述时间的符合终点；与支架血栓形成的临床事件学术研究联盟出版刊物{S18}4{Sia}建议使用包括靶血管失败/主要不良心脏事件（MACE/TVF）的复合终点，每个研究的复合终点不同；因此其组成可以特定根据器械的开发阶段，手稿区分两种类型的复合终点□以器械为导向的复合终点，分级次序心源性死亡；心肌梗死（不明确归因于非靶血管）；靶病变血运重建□以患者为取向的复合终点，分级次序全因死亡率；任何MI（包括非靶血管区域）；任何重复血运重建（包括所有目标和非靶血管）V.

6.3血管造影和血管内超声（IVUS）终点应包括但不限于支架内和血管节段内再狭窄率，其中再狭窄定义为冠状动脉造影显示狭窄超过管腔直径的50%；晚期管腔丢失支架内和血管节段内的管腔丢失（定义为手术后即刻与随访时最小管腔直径［MLD］的差异）；血管内超声（如检查）支架内堵塞％支架新内膜增生体积（mm3）V.

7.安全性终点V.

7.1围手术期安全终点在手术和植入方面包括血管撕裂；远端栓塞；围手术期心肌梗死（MI）V.

7.2术后或随访安全终点V.

7.

2.1临床安全性终点•见第v.

6.2V.

7.

2.2长期随访造影和/或血管内超声的安全终点持续血管撕裂；冠状动脉动脉瘤；血栓存在；如果使用血管内超声（IVUS初始或随后）支架移位V.

7.

2.3抗血小板治疗相关临床事件•主要出血并发症4参考文献ClinicalEndPointsinCoronaryStentTrials ACaseforStandardizedDefinitions.DonaldE.CutlipStephanWindeckerRoxanaMehranAshleyBoamDavidJ.CohenGerrit-AnnevanEsP.GabrielStegMarie-angeleMorelLauraMauriPascalVranckxEugeneMcFaddenAlexandraLanskyMartialHamonMitchellW.KrucoffPatrickW.SerruysandonbehalfoftheAcademicResearchConsortiumCirculation2007;1152344-

2351.注决定所有终点时，必须考虑到给予患者的相关药物，如血小板治疗剂量、持续时间和停药VI.支持CE标记的临床数据评价支持CE标记的临床数据评估应该遵照MDD和相关指导中给出的方法执行（参见第III章）颁发CE标识之前需要依照MEDDEV271进行文献综述这方面的科学文献具有高度针对性可以预期适当概要的文献评估应有合格的人员进行文献概要应包括对有利和不利文章的解释文献综述的目的是识别研究器械和/或等同器械临床研究得出的所有数据；在适用的情况下证明，市场上销售的类似器械在MEDDEV

2.7/1描述的背景下具有等同性即a）临床等效性用于相同的临床条件或目的，相同的身体部位，相同的人群（包括年龄，解剖和生理），根据预期用途的临床效果具有相似的关键性能；b）技术等效性使用条件相似，具有相似的质量规范和特性（如拉伸强度，粘度表面特性），设计相似，使用相同的植入方法（如适用），操作原理相同C）生物等效性使用相同的与人体组织或体液接触的材料；确定文献中需要通过特殊设计的临床研究解决的差距该装置的用途，包括临床适应症、禁忌症，主张应根据所有可用临床数据的评估结果，即所有主张必须有临床数据支持随器械提供的信息中必须反映出临床调查中观察到的，以及风险管理过程识别出的副作用和不良反应上市后临床随访（PMCF）对评估冠状动脉支架长期安全和性能十分关键（依照MDD附录X第Lie节和MEDDEV

2.12-2）VII.上市后临床随访（PMCF）除非理由正当，否则所有DES、创新支架和BMS都应该依照MEDDEV

2.12/2开展适当的上市后临床随访计划该计划必须规划和采取临床研究的形式（CE标记设备根据其预期用途使用）和/或进行“Allcomer”注册，包括标签范围之外使用的情况，以便提供临床安全性和“真实”临床使用的性能数据制造商从真实使用中获得数据均应该反馈到器械的标签中临床研究或注册登记应包括明确的目标；具有适当的理由和统计分析计划的科学合理，以解决研究目标科学地得出研究结论；研究计划应合理说明患者人群（包括具有风险因素的代表性人群，如糖尿病和高血压），研究中心和研究人员的选择，终点和统计学考虑，受试者数量（确保捕捉晚期并发症的真实发病率），研究期限至少为3年（考虑到设备的使用寿命和后期并发症的发生时间），要收集的数据，分析计划包括中期报告，以及早期研究终止的程序VIII.支架或使用适应症的变更在主张或已上市冠脉支架的设计变更后，必须根据风险分析评估变更产生的影响评估结果将决定是否需要重新或额外开展临床前检测或临床研究主张的变更应该经过认证机构的批准认证机构应该提供文献支持的证据，使他们能够充分评估和风险评估制造商的产品标签所需的修改需要特别注意的是目前适应症的扩充主张变更可能会终点包括对特定患者队列、病变血管形态、植入技术的适用性（或不适用），如直接支架植入影响到药物特性和/或药物释放特性的变更需要各相关成员国的药物主管认证机构或EMEA的协商例如，变更DES的情况下，变更可能会关注裸支架和输送系统需要与当前的标准进行确认，当支架的表面处理发生变更时需要提供使用说明的特定信息；载体对药物的动力学没有影响时，适用BMS或表面处理BMS的标准；药物，药物动力学或载体变更影响药物动力学需要开展对比临床研究和/或PMCF进行获益/风险分析。