2023分化型甲状腺癌：复发、转移和晚期疾病的治疗（第二部分）

2023分化型甲状腺癌复发转移和晚期疾病的治疗（第二部分）疑诊或确诊DTC注:DTC:分化型甲状媒虐》TSH:促甲状朦激素DTC复发和转移的治疗问题DTC复发和转移的治疗策略复发或转移性DTC临床常见，约95%发生在颈部颈部或纵隔淋巴结转移占74%，甲状腺床的复发占20%气管或邻近肌肉的受累占6%0发生远处转移的患者约有5%〜21%最常见的部位是肺部（占63%）复发或转移性疾病可选择的治疗方案依次为手术治疗（能通过手术治愈者）、1311治疗（病灶可以摄碘者）、TSH抑制治疗（肿瘤无进展或进展较慢、无症状、无重要区域如中枢神经系统等受累者）、外照射治疗以及新型靶向药物治疗

5.55~

7.4GBq150-200mCi1311治疗RxWBS显示1311摄取病灶或血清Tg水平减低，可再次行1311治疗弱推荐，低质量证据晚期DTC的治疗问题靶向药物治疗目前美国食品药品监督管理局已经批准索拉非尼sorafenib、乐伐替尼lenvatinib.凡德替尼vandetanib和卡博替尼cabozantinib等多种酪氨酸激酶抑制剂TKI用于晚期甲状腺癌的治疗全球多中心HI期临床随机对照试验表明，索拉非尼和乐伐替尼均较安慰剂组显著延长RR-DTC患者的中位无进展生存时间，同时具有较轻的不良反应索拉非尼已在我国获批用于治疗进展性RR-DTC国产靶向血管内皮生长因子受体2VEGFR-2TKI阿帕替尼和新型多靶点TKI安罗替尼用于治疗RR-DTC也具有较好的有效性和安全性，后者已经获得中国食品药品监督管理局批准用于治疗RR-DTC尽管试验结果令人鼓舞，但TKI对患者总生存期延长的影响仍然未知应用靶向药物治疗时，应综合考虑以下因素1患者病情进展速度、预期寿命和生存获益2靶向药物治疗的疗效和药物相关不良反应3相关基因分子检测可用于筛选敏感靶向药物4存在耐药可能，且后续治疗手段疗效有限5患者治疗意愿、身体耐受性、药物可及性和社会支持等，以决策靶向药物治疗的必要性建议对接受靶向治疗的患者开展MDT和密切随访管理TKI治疗前，应充分评估潜在风险和益处以及替代治疗方法，并全面告知患者同时，应主动监测和及时干预严重不良反应在初始TKI治疗期间出现疾病进展的患者可考虑在治疗性临床试验的背景下进行二线TKI治疗推荐对于转移的、快速进展的、有症状和或即刻威胁生命的RR-DTC患者，若无法手术和使用其他方法进行局部控制，则应考虑使用激酶抑制剂治疗弱推荐，中等质量证据问题辅助性外照射治疗EBRTDTC患者的颈部局部区域EBRT的应用仍存在争议，对于侵袭性组织学亚型的甲状腺癌患者，EBRT是否能够降低初次手术和或1311治疗后颈部病灶复发风险仍然未知特别对于初次行甲状腺癌根治性手术的DTC患者尚无足够高质量的研究证实术后常规颈部外照射治疗的疗效对于无法手术的DTC局部复发或转移灶，若复发或转移病灶不摄碘或在1311治疗后仍有残留或其他治疗手段无效时，EBRT是重要的局部治疗选择之一但由于DTC对外照射治疗并不敏感，对于无法手术的DTC复发转移灶外照射治疗临床主要应用于下述情况⑴以局部姑息治疗为目的2有肉眼可见的残留肿瘤无法手术或1311治疗3疼痛性骨转移或严重骨质破坏的承重骨转移4系统治疗或1311治疗后仍有残留或不摄碘的肺转移灶，以及局部转移灶危及生命或严重压迫症状5脑转移灶6其他位于关键部位、无法手术或1311治疗的病灶如某些纵隔或隆突下淋巴结转移、骨盆转移等推荐不建议初次行根治性手术治疗的DTC患者术后常规行颈部外照射治疗强推荐，低质量证据推荐对于无法手术的DTC复发或转移灶，若病灶不摄碘或在1311治疗后仍有残留或其他治疗手段无效时，外照射治疗是重要的局部治疗选择之一（弱推荐，低质量证据）问题细胞毒性化疗DTC对化学治疗药物不敏感，化学治疗仅作为姑息治疗或其他手段无效后的尝试治疗多柔比星（阿霉素）是唯一经美国食品药品监督管理局批准用于转移性甲状腺癌的药物，其对肺转移的疗效优于骨转移或淋巴结转移推荐不建议在DTC治疗中常规使用化学治疗（强推荐，低质量证据）问题骨导向性药物在RR-DTC患者中，患者在出现初始骨病变后，多种骨骼相关事件（SRE）的发生率很高骨病变症状较轻者通常采用局部治疗，如放射、手术、热消融等然而，许多患者存在弥漫性的骨转移，当单独应用局部治疗无法有效控制症状时，需考虑全身治疗通常可选择的治疗手段包括

1311、靶向治疗、化疗等激酶抑制剂在控制骨转移方面效果不佳骨导向药物包括双瞬酸盐（尤其是嘤来瞬酸）和RANKL抑制剂（地舒单抗）在内，可以延迟后续SRE（骨折、疼痛、神经系统并发症）的发生并改善症状，为弥漫性骨转移患者带来益处；即使对计划应用或正在进行激酶抑制剂治疗者，同样应该使用双瞬酸盐和RANKL导向剂的主要并发症为低钙血症，在接受该类治疗时应补充足够的维生素D和钙，尤其是在甲状旁腺功能减退的情况下止矽卜，这些药物还会一定程度地增加口腔治疗不愈合和颌骨坏死的风险因此，应用该疗法的患者应在用药之前接受牙科/口腔外科评估以尽量减少此类风险推荐对于RR-DTC引起的弥漫性和（或）症状性骨转移患者，应考虑使用骨导向药物（双瞬酸盐或地舒单抗）治疗，可以单用或与其他全身治疗联合应用每次用药前应记录肾功能（双瞬酸盐）和钙水平（双瞬酸盐和地舒单抗）并应在初次用药前进行口腔科评估（强推荐，中等质量证据）问题粒子植入治疗1251粒子植入在难治性甲状腺癌的骨转移灶、淋巴结转移灶、肺转移灶及局部复发病灶的治疗中逐渐开展，为不能再次手术、RAI难治及不适合靶向治疗的持续存在、复发及转移病灶提供了一种有效的手段研究结果初步提示了其对病灶的局部控制作用，可明显改善患者生存质量但肿瘤的剂量分布不均匀是目前粒子植入的难题推荐1251粒子植入治疗可用于RR-DTC.局部持续存在或复发、远处转移患者的治疗（弱推荐，低质量证据）（疾病迅速进展的RR-DTC患者）对术后复发或转移的单个或几个病灶且具有较高手术风险的患者，局部应用热消融、乙醇消融、外照射、粒子植入治疗等可能会起到控制转移、避免局部并发症以及延缓系统性辅助治疗的作用推荐针对DTC复发或转移病灶，可选择的治疗方案依次为手术治疗、1311治疗、TSH抑制治疗和新型靶向药物治疗（强推荐，中等质量证据）推荐对术后复发或转移的单个或几个病灶且具有较高手术风险的患者可应用热消融等局部治疗方法（弱推荐，低质量证据）问题DTC颈部复发、局部转移的手术治疗DTC颈部复发、局部转移的手术治疗应考虑及平衡两方面问题

（1）再次手术的并发症风险和获益

（2）根据个体情况评估手术是否是最佳的治疗方法多项研究表明，可对体积较小、惰性的复发淋巴结进行主动监测但对体积较大、侵袭性的复发淋巴结应进行手术治疗在决定是否手术时还应考虑除淋巴结大小以外的多种因素，包括复发淋巴结是否毗邻重要组织结构、声带的功能状态、患者是否合并其他影响手术、麻醉或生存期的全身组织或器官疾病、患者及家属的意愿以及原发肿瘤的特性（如组织学类型、Tg倍增时间、摄碘情况、PET-CT显像情况、分子标志物提示高侵袭性者等）通过手术治疗颈部复发淋巴结，还应了解患者是否有远处转移病灶及其进展情况在之前未清扫过的区域对复发淋巴结进行手术，应行标准的区域淋巴结清扫在中央区，如果没有双侧转移证据，通常行单侧中央区淋巴结清扫（喉前、气管前和一侧气管旁）复发性DTC在侧颈区，应选择进行标准的治疗性侧颈淋巴结清扫（口、田、IV、VB区），只有当I或VA区考虑转移时才进行清扫，不推荐淋巴结摘除术在之前清扫过的区域对复发淋巴结进行手术，可进行包括复发疾病在内的局部淋巴结清扫例如，在接受根治性侧颈淋巴结清扫术的患者中发现H区淋巴结复发可只选择性进行口区淋巴结清扫在之前接受中央区淋巴结清扫术的患者中发现中央区淋巴结复发可只切除复发的中央区淋巴结推荐对于颈部复发、局部转移的病灶应结合患者的具体情况采取个体化的治疗措施；对体积较小、惰性的复发淋巴结可考虑进行主动监测；对体积较大、侵袭性的复发淋巴结应进行手术治疗（强推荐，中等质量证据）推荐对于可手术切除的复发转移病灶，在之前未清扫过的区域对复发淋巴结进行手术，应行标准的再次区域淋巴结清扫；在之前清扫过的区域对复发淋巴结进行手术，可进行包括复发淋巴结在内的局部淋巴结清扫强推荐，中等质量证据问题DTC颈部复发、局部转移的其他治疗对于术后DxWBS提示病灶具有良好1311摄取功能的体积较小的淋巴结或局部复发如气道和食管侵犯等病灶，可进行1311治疗，1311治疗的有效率达80%以上其疗效与转移淋巴结的大小及摄碘功能的强弱有关对于术后较大局部复发病灶和转移淋巴结2cm，选择1311治疗还是手术治疗，应与外科医师充分讨论，并结合患者意愿，有手术指征者应优先考虑手术治疗如局部复发、转移灶无1311摄取功能或摄取功能较差，则应优先考虑手术治疗颈部复发和淋巴结转移灶1311治疗剂量一般为

3.7〜

5.55GBq100~150mCi为提高疗效，经临床综合评估后可酌情增加1311口服剂量热消融对甲状腺癌转移灶具有一定的治疗作用，但仍有较多局限性，不作为手术治疗的标准替代方案，对首诊淋巴结转移的患者不应采取热消融治疗对同时符合以下条件的颈部淋巴结转移患者，在充分知情同意的前提下可选择热消融治疗1影像学提示转移性，且FNAB证实为转移性淋巴结2患者经评估手术风险高，或存在手术困难且自身条件不能耐受外科手术者3根治性治疗后颈部淋巴结再次复发转移，且颈侧区淋巴结受累局限者⑷转移性淋巴结1311治疗无效者5转移性淋巴结与大血管、重要神经可分离且有足够安全的操作空间但对伴有对侧声带功能损伤的VI区淋巴结转移者，以及存在严重凝血功能障碍或重要脏器功能不全者，不建议行热消融治疗推荐DTC局部复发和淋巴结转移1311治疗剂量为

3.7-

5.55GBq100~150mCi;强推荐，中等质量证据推荐热消融治疗前应全面告知患者可能获得的益处和潜在的不良反应及风险强推荐，低质量证据推荐对于高手术风险、不能耐受手术以及1311治疗无效的淋巴结转移者，可采用热消融治疗，但不应作为手术治疗的标准替代方案弱推荐，低质量证据问题肺转移的治疗DTC肺转移根据CT等影像学检查可有多种表现:1单发结节2多发小结节值径4cmo3多发大结节4双肺弥漫性微小转移灶直径＜

0.2cm常规CT平扫可为阴性，但治疗后RxWBS表现为肺部弥漫性1311摄取等国内研究显示，如果治疗后RxWBS提示转移灶具有1311摄取功能治疗后5年生存率为

87.0%10年生存率为

69.2%可获得较好疗效推荐胸部CT平扫作为肺转移患者1311治疗后的定期影像学评价方法对于肺转移灶，推荐首先行1311治疗，弥漫性微小肺转移1311治疗后可获得较高的完全缓解率肺转移灶1311治疗剂量为

5.55~

7.4GBq150-200mCi为提高疗效，经临床综合评估后，可酌情增加1311口服剂量对于70岁以上的患者，尤其是伴有广泛肺转移的患者，一般不建议给予大于

5.55GBq150mCi的治疗剂量较大的肺转移结节1311治疗后可使结节缩小、血清Tg下降，但完全缓解率不高，预后仍不佳；对于单发的较大肺部转移灶，可优先考虑手术治疗推荐DTC弥漫性微小肺转移灶1311治疗可获得较高的完全缓解率强推荐，中等质量证据推荐对于单发的较大肺转移灶，可优先考虑手术治疗（弱推荐，低质量证据）问题骨转移的治疗单发骨转移灶尤其是伴有症状者应考虑外科手术切除后再行1311治疗对于可能导致局部压迫和骨折的关键部位病灶应先考虑介入治疗和外科手术治疗后再行1311治疗，以降低骨相关事件发生率无法手术切除的关键部位病灶可以联合介入治疗、外照射治疗、RFA、双瞬酸盐药物治疗、1251粒子植入治疗、1311治疗等方法进行治疗研究表明，经皮骨水泥成形术联合1311治疗是一种有效的多学科联合治疗DTC骨转移的方法治疗后患者Tg明显下降，骨痛等症状明显缓解国内研究显示，经1311治疗后DTC骨转移患者5年及10年生存率分别为

86.5%和

57.9%骨转移灶1311治疗剂量为

5.55~

7.4GBq（150-200mCi）为提高疗效经临床综合评估后，可酌情增加1311口服剂量推荐孤立的有症状的DTC骨转移灶可优先考虑外科手术和介入治疗（弱推荐，低质量证据）推荐对具有摄碘功能的骨转移灶可进行1311治疗，能够改善患者生活质量和延长生存期（强推荐，中等质量证据）问题脑转移的治疗DTC脑转移多见于进展期患者，预后很差外科手术切除和外照射治疗是主要治疗手段不管脑转移灶是否摄取1311都应当优先考虑外科手术治疗或外照射治疗1311治疗可作为手术或外照射治疗后的辅助治疗措施治疗前应联合应用包括糖皮质激素在内的综合治疗措施，以预防或减轻脑水肿的发生推荐1311治疗可作为脑转移灶手术或外照射治疗后的辅助治疗措施1311治疗前应联合应用包括糖皮质激素在内的综合治疗措施，以预防或减轻脑水肿的发生弱推荐，低质量证据问题RR-DTC5%~23%的DTC患者会发生远处转移其中，约1/3在其自然病程或治疗过程中由于肿瘤细胞形态和功能发生失分化，导致病灶对1311摄取功能减低或丧失，并最终发展为RR-DTC

[215216]0RR-DTC的界定需要核医学、影像学、肿瘤学、内分泌学等多学科的综合评估，在无外源性碘负荷干扰的情况下，TSH刺激状态下出现下列情形之一可考虑界定为RR-DTC均非绝对标准，提示患者从后续1311治疗中获益的可能性小1转移灶在首次RxWBS中表现不摄取13112原本摄取1311的功能性转移灶逐渐丧失摄取功能而转变为不摄取13113部分转移灶摄取

1311、部分转移灶不摄取1311且病灶可被18F-FDGPET/CT.CT或MRI等其他影像学检查显示4转移灶在多次1311治疗后虽然仍保持碘摄取功能，但仍出现病情进展包括病灶增大、出现新发病灶、Tg水平持续上升等但是，是否继续应用1311治疗，还要考虑其他因素，如之前治疗疗程的反应、之前治疗后高的1311摄取、18F-FDG摄取水平、1311治疗不良反应的耐受程度等推荐RR-DTC仅作为界定患者肿瘤组织对1311治疗的应答概率分层提示患者从后续1311治疗中获益的可能性小，而非决策1311治疗与否的明确标准弱推荐，低质量证据问题生化疗效不佳而影像学检查阳性DTC的处理成功清甲治疗后sTg10ng/mL或Tg/TgAb逐渐升高生化疗效不佳，但影像学检查未发现可疑病灶者，可考虑再次1311治疗剂量为

5.55~

7.4GBq150-200mCi0如RxWBS显示1311摄取病灶或Tg水平降低，可考虑再次1311治疗；如治疗后RxWBS阴性建议TSH抑制治疗并积极监测Tg动态变化，如Tg水平逐渐下降或保持稳定，仍可考虑再次1311治疗并继续随访；如Tg水平进行性升高，则推荐6个月或更长时间后再次行影像学评估，包括颈部超声、胸部CT、18F-FDGPET/CT.DxWBS等寻找转移病灶并决定后续治疗方案推荐随访中生化疗效不佳但影像学检查未发现病灶者可经验性给予。