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本文由河北保定第一中心医院张绍君整理自天津血液病讨论所钱林生教授在第六届全国疑难重症风湿病学术会议上的发言中性粒细胞削减症(neutropenia)是由于四周血中粒细胞的确定值削减而消失的一组综合征中性粒细胞的确定值随年龄而异,在足月新生儿为8xl09/L(8000/mm3)早产儿为6xlO9/L在后1〜2月低限为
2.5xlO9/L至1周岁其正常低限为
1.5X109/L此数值直至成人期皆做为正常的低限概述中性粒细胞削减症(neutropenia)是由于四周血中粒细胞的确定值削减而消失的一组综合征中性粒细胞的确定值随年龄而异,在足月新生儿为8xl09/L(8000/mm3)早产儿为6X109/L生后1〜2月低限为
2.5X109/L至1周岁其正常低限为L5xl09/L此数值直至成人期皆做为正常的低限成人及儿童的确定值低于
1.5X109/L生后2周至1岁婴儿的确定值低于1X109/L时,即可诊断为中性粒细胞削减症合并症主要是感染尤其是细菌感染,它的发生率与粒细胞削减的程度成正比,同时与病儿的免疫状态有关系若免疫功能正常,中性粒细胞数即使低至
0.5X109/L也可以不发生严峻感染若免疫功能低下,如白血病病儿在应用化疗的状况下,中性粒细胞的确定数低至
1.5X109/L时,即可反复发生严峻感染引起中性粒细胞削减的缘由许多分类分类方法不一,可分为先天性或后天获得性,也可依据粒细胞生成削减、无效增殖、破坏过多、复合缘由及假性粒细胞削减等而分成五大类
1.粒细胞生成削减或成熟停滞
(1)药物直接作用在骨髓药物可影响核酸代谢,其毒性和用量成正比常见的有氨甲喋岭6-筑基瞟吟(6-MP)作用在细胞分裂周期的S期(DNA合成期),抑制DNA合成应用此药治疗白血病若剂量偏大,用药7天后即可消失粒细胞削减烷化剂如环磷酰胺,多在用药后10〜14天消失粒细胞削减抗生素中以氯霉素导致的粒细胞削减最多见,经试验证明氯霉素可抑制DNA和蛋白质的合成,使粒、红细胞削减和发生形态变化
(2)放射性物质的作用如对脊椎、骨盆和胸骨等部位进行放射治疗,可影响骨髓造血功能而致粒细胞削减
(3)遗传性粒细胞削减症(kostmann粒细胞削减症)又名婴儿致死性粒细胞削减症(infantilelethalagranulocytosis)是一种少见的粒细胞削减症,为常染色体隐性遗传新生儿期即可发病,病情严峻反复发生细菌感染,如皮肤感染红肿,但不出「脓头」;常并发中耳炎、乳突炎、全身淋巴结肿大,最终多死于肺部感染炎症部位的病理多为浆细胞浸润患者粒细胞总数多在
0.2xl09/L(200/mm3)以下,皆有单核细胞和嗜酸粒细胞代偿性增生,其数值可达白细胞总数的50%以上骨髓中中性粒细胞成熟受阻,停滞在中幼粒细胞以前阶段,淋巴细胞和浆细胞增多,红细胞与巨核细胞系正常无论骨髓或四周血中很少见到成熟粒细胞输入正常人的粒细胞,生存期正常,提示为粒细胞成熟障碍而非破坏增加病人的骨髓培育G-CSF能诱导粒系集落中性粒细胞分化,而用GM-CSF或IL-3则主要是嗜酸细胞及单核细胞增加
(4)网状组织发育不全伴有先天性白细胞缺乏症本病极罕见病儿初生后即发病,胸腺、全身淋巴结、扁桃体、肠集合淋巴结皆不发育或发育不良,四周血中淋巴细胞极度削减,细胞免疫低下,血浆Y球蛋白减低此症系由于造血干细胞发育中的缺陷所致粒细胞增生低下,骨髓中缺乏原始粒细胞,单核细胞也缺如,红细胞系统和巨核细胞系统正常常在婴儿期死于严峻的细菌或病毒感染
(5)中性粒细胞削减伴有免疫球蛋白特别血症约半数患者有家族史,为性联遗传生后即可发病,临床表现轻重不一,但皆有反复发生细菌感染的病史部分患者可有脾脏轻度肿大,粒细胞中度至重度削减,约半数有代偿性单核细胞增多其粒细胞削减多为持续性,但也有的呈间歇性或周期性骨髓中粒细胞系统多停滞在中幼粒细胞阶段以前血浆中IgA和IgG缺如,但IgM正常或增高预后不良,多于生后数年内死亡
(6)家族性良性慢性中性粒细胞削减症(familialbenignchronicneutropenia)为常染色体显性遗传,多见于非洲及犹太家族多数病人无症状,亦有因皮肤疳肿、牙龈炎等反复发作而确诊者粒细胞轻度削减,白细胞总数多在Q.5〜6)xlO9/L中性粒细胞占10%~30%单核细胞5%〜20%血小板与红细胞正常骨髓增生活跃,有报道晚幼、杆状核及多形核粒细胞均削减骨髓培育粒细胞集落增多预后良好
(7)家族性严峻性粒细胞削减症(familialsevereneutropenia)本症可能为常染色体显性遗传目前尚不能确定本症是否为属于上述良性粒细胞削减症中的严峻类型或是独立的遗传性疾病虽然生后就可发生严峻的反复感染,但不少病人至儿童期甚至青春期方能确诊各种类型的严峻细菌感染皆可发生,但以口腔感染为最多见多数病儿粒细胞数低于
0.2X109/L但多伴有单核细胞增多,其增多程度与粒细胞数成反比骨髓增生较活跃,但粒细胞主要停滞在中幼粒细胞以前的阶段,故认为本症可能由于粒系成熟停滞所致免疫球蛋白多增高,考虑为代偿性8周期性粒细胞削减症Cyclicneutropenia部分患者为常染色体显性遗传,多于婴儿或儿童期发病发作呈周期性,间隔为15〜35天,大多为19〜21天随着中性粒细胞的削减而发生口腔或皮肤感染和发热,颈部淋巴结肿大,症状持续数天感染的轻重与粒细胞削减的程度成比例,但也有少数患者在粒细胞削减期不发生感染粒细胞削减多持续3〜10天,以后即明显提升在间歇期,患者完全健康可以推想,存在着不少轻症患者没有临床症状约有50%患者于粒细胞削减期消失单核细胞增多严峻的在发作期中性粒细胞确定数低于
0.2X109/L凡中性粒细胞确定数低于
0.5X109/L的,多有感染的症状在发作前期和初期做骨髓穿刺,不但表现粒细胞增生低下,且有成熟停滞试验证明粒细胞削减非由于破坏增加,而是由于干细胞周期性的衰竭近年来通过对病儿的讨论和动物试验,证明在粒细胞削减的同时,血小板和网织红细胞也相应地削减,推想可能由于多能干细胞的周期性衰竭若注射G-CSF可使粒细胞削减由五天减至一天随着年龄的增长,发作渐渐减轻,有的可于5~10年后恢复正常约有35%~50%的患者做睥切除后有所改善
2.粒细胞无效增生粒细胞无效增生ineffectiveprolifer-ation为骨髓内粒细胞增生活跃,但未至成熟期即大量破坏,如叶酸或维生素B12缺乏所致的巨幼红细胞贫血,多同时有粒细胞寿命缩短
3.粒细胞破坏增加1免疫性粒细胞削减症
①新生儿同族免疫性粒细胞削减症生后即消失中度或重度粒细胞削减,可持续数周其发生气理为母亲与胎儿粒细胞型不合,在妊娠最终3个月或产程中,具有特异抗原的粒细胞进入母亲血循环,刺激母体产生抗胎儿粒细胞的IgG抗体,此抗体进入胎儿血循环,使胎儿中性粒细胞凝集和破坏严峻的粒细胞可削减至0〜
0.5X109/L可持续2〜17周在多次妊娠的母亲,其抗体较多,故多产妇的新生儿发病的可能性较大婴儿及母亲血中的抗体可能凝集父亲的中性粒细胞有的新生儿虽有此种同族抗体,可无临床症状,但亦有死于细菌感染的
②药物免疫反应性粒细胞削减症药物作为一种半抗原,在特异体质患者体内引起第口型变态反应-细胞溶解反应氨基比林是这种反应的代表,它作为一种半抗原在敏感者体内,与中性粒细胞结合成为全抗原,刺激机体产生抗中性粒细胞抗体,即IgG或IgM中性粒细胞凝集素抗体,在补体参加下作用于中性粒细胞,导致它的破坏或溶解,因而发生粒细胞削减类似的药物尚有保泰松、磺胺类、汞制剂和氯普吗嗪等
③自身免疫性疾病如结缔组织病、传染性单核细胞增多症、血管性免疫母细胞淋巴结病、多次输血后和慢性活动性肝炎等皆可消失粒细胞削减在全身性红斑狼疮病人50%以上有粒细胞削减在这类粒细胞削减症中用白细胞凝集、补体结合、吞噬抑制、抗体消耗试验或测定抗核抗体,可以证明有免疫性抗体存在骨髓中粒细胞系统增生,并有成熟障碍
④免疫缺陷病伴粒细胞削减症见免疫缺陷病章2粒细胞寿命缩短
①儿童慢性良性中性粒细胞削减症是一种非家族性、预后较好的粒细胞削减症,发病年龄多在生后6~20个月,男性多于女性,感染较轻,多能在1年左右自然痊愈少数病程较长,脾脏一般不肿大,约半数病儿应用肾上腺皮质激素取得较好效果四周血象中的粒细胞多为杆状核,极少见到分叶核粒细胞,发生感染后四周血象中可见晚幼与中幼粒细胞约80%的患者单核细胞增多骨髓粒细胞系统增生旺盛或正常,晚幼和杆状核粒细胞增多,分叶核粒细胞明显削减中性粒细胞减低是由于它在四周血中破坏过多,骨髓中储存的成熟粒细胞消耗过多,代偿与破坏失衡所致
②感染所致的粒细胞削减症多种病毒或立克次体感染可发生白细胞或粒细胞削减,例如传染性肝炎和传染性单核细胞增多症,在起病的24-48小时内消失粒细胞削减,大约持续3~5天粒细胞的削减与急性病毒血症的时间是全都的,其缘由可能是病毒的直接作用或产生粒细胞自身抗体导致粒细胞破坏,也可能由于粒细胞在血管壁上附着增多传染性单核细胞增多症患者在粒细胞削减期,其粒细胞胞浆中尚可见中毒颗粒和Dohle氏小体,粒细胞于发病的第2周开头提升,一般在发病10~14天恢复正常,在此期间,特别淋巴细胞消失其他感染如麻疹、风疹、流行性感冒、脊髓灰质炎、水痘和斑疹伤寒等,也常伴粒细胞削减一些细菌或原虫感染如布鲁氏菌病、伤寒、疟疾和黑热病等都可消失粒细胞削减部分缘由是由于粒细胞破坏过多
③继发性脾性粒细胞削减症主要见于肝硬变并发充血性脾肿大、淋巴瘤、黑热病、疟疾和高雪氏病等,多有全血细胞削减依据白细胞动力学的讨论,证明在四周血中的粒细胞寿命缩短粒细胞削减的缘由是脾脏中的单核巨噬细胞系统功能亢进,对粒细胞破坏过多
④粒细胞被吞噬见于网状内皮系统恶性增生性疾病,如恶性组织细胞增生症恶网、恶性淋巴瘤等
4.多种因素引起的粒细胞削减症某些药物如消炎痛可使骨髓抑制,又可使粒细胞破坏增加恶性淋巴瘤晚期骨髓转移引起粒细胞生成削减,又因脾肿大、脾功能亢进使粒细胞破坏过多
5.假性粒细胞削减症假性粒细胞削减症pseudoneutro-penia这类患者四周血中粒细胞波动范围较大,变化很快多不合并严峻感染此为粒细胞分布特别所致当血流速度减慢时,粒细胞易于附着在小血管壁上,致边缘池中的粒细胞增多有些因素如心情变动、运动、体温变化等都可以导致粒细胞的分布特别注射肾上腺素后粒细胞可提升至正常或升至试验前的1〜2倍这是诊断此病的主要依据如家族性良性粒细胞削减症benignfamilialneutropenia,为常染色体显性遗传患者多无症状,或易发生皮肤疳肿和齿龈炎等粒细胞中度或轻度削减,白细胞总数可不削减,约半数有单核细胞增高,或有嗜酸性粒细胞轻度增多白细胞碱性磷酸酶多在正常范围骨髓象大多正常,骨髓培育增生良好,粒细胞集落较无粒细胞削减的患者多因此,考虑四周血中粒细胞削减可能由于骨髓释放粒细胞障碍此病无需治疗,预后良好临床表现和并发症各种缘由所致的中性粒细胞削减症,其临床症状相像,与中性粒细胞削减的程度有关起病可急可缓急性发病者常可找到病因,如氨基比林类药物或放射性损伤等多并发肺部、泌尿道、皮肤、口腔粘膜和皮肤等部位的严峻感染或败血症,以金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和绿脓杆菌为最常见多有高热、寒颤、乏力和粘膜溃疡等症状;此时中性粒细胞明显削减,多低至
1.0X109/L以下,甚至完全缺如如不准时掌握感染,可致死亡起病缓者,常呈慢性经过,多伴有低热、乏力由于机体有代偿功能,有些患者无明显症状,也可不发生感染其血象特点是中性粒细胞多在
1.0X109/L以下,并有单核细胞代偿性增加,但发生感染时单核细胞无论在趋化性或吞噬杀菌作用都比粒细胞缓慢,故对严峻的化脓感染很难起到应有的爰护作用儿童时期粒细胞确定值低于
1.5X109/L婴儿时期低于
1.0X109/L时即可诊断但应定期检查血象及骨髓象,可每周检查白细胞总数和分类两次,持续6〜8周,以确定白细胞减低的程度,是周期性还是持续性减低,查找病因及推断治疗的效果并应具体地询问病史和家族史,特殊是感染服药状况,明确有无家族性或先天性因素必要时依据病情做以下试验进一步查找病因试验
1.运动试验若运动前检查粒细胞削减,运动后增至正常,说明附着在血管壁上的中性粒细胞增多,此为假性中性粒细胞削减
2.肾上腺素试验:皮下注射1%肾上腺素
0.1ml于注射前及注射后
5、
10、
15、30分钟分别做白细胞计数及分类,若注射后粒细胞升至正常,说明粒细胞削减由于附着在血管壁上的粒细胞增多;或由于脾脏增大,用药后脾脏收缩而致粒细胞提升
3.检查破坏粒细胞的因素如怀疑为结缔组织病或由于免疫所致,则应测抗核抗体,查找狼疮细胞,做白细胞凝集试验、白细胞抗人球蛋白消耗试验等治疗治疗原则是针对其病因治疗原发病,防止继发感染,适当输新奇血
1.治疗原发病如系药物等引起的粒细胞削减,应马上停药,停止接触放射线或其它化学毒物由脾功能亢进引起的,易反复发生严峻感染,可做脾切除术
2.防止继发感染在患者不发热、无明显感染时,不应住院治疗,因在医院接触感染的机会要比在家多要实行预防感染措施如不测肛门体温,以免刺激直肠粘膜而致肠道细菌由局部进入血循环需要取血时,采纳静脉取血要比毛细血管取血平安,后者易造成局部感染不发热的患者切忌滥用抗生素,因不恰当的治疗可造成耐药现象和菌群紊乱当发生高热及推想有感染可能时,应马上入院治疗若粒细胞低于
0.5X109/L以下,应严格地隔离,病室内定期紫外线照耀,留意患儿口腔清洁粒细胞低于
0.2X109/L以下,要防止肠道感染,一切食物及用具都应消毒对有发热的患者,要乐观查找感染病灶;一般是由金黄色葡萄球菌和三种主要革兰氏阴性杆菌(大肠杆菌、变形杆菌或绿脓杆菌)所引起的,应选用适当的抗生素,尽可能选用杀菌类抗生素
3.输血粒细胞急剧下降者,可输新奇血或输分别的白细胞,以帮助机体掌握感染,但效果不愿定因输入的粒细胞在48小时内约有半数破坏此类患者多有免疫功能障碍,为了增加反抗力,可注射Y球蛋白目前对于粒系祖细胞增生障碍的,可试用GM-CSF、G-CSF或IL-3现GM-CSF和G-CSF已应用于化疗药物所致的粒细胞削减,取得较好的效果对严峻的粒细胞生成削减的应用骨髓移植,亦有较好疗效整理者河北保定第一中心医院张绍君。