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新冠疫苗产业分析
一、新冠疫苗的挑战免疫逃逸与免疫时长是新冠疫苗面临的两大挑战全球目前共有4类VOC三期临床数据显示对疫苗的冲击Beta株〉Gamma株/Delta株〉Alpha株,其中Delta株因传染性强(病毒载量高、排毒时间久、突破病例病毒载量相近)与免疫逃逸已成为全球流行毒株;康复者血清与疫苗接种者血清的中和抗体在前八个月以半衰期约90天的速度衰减,其中老年人衰减更加严重,研究显示mRNA疫苗保护效力随时间有下降趋势新冠病毒从大流行转为局部流行高福院士在Editorial C0V1D-19AYearLongandBeyond中表示2021年面临的诸多不确定性包括新冠病毒的全球大流行可能转为长期流行或局部流行近九成科学家认为新冠病毒会从大流行转为局部流行,免疫逃逸与免疫时长是主要原因基于对HCoV百年流行史的观察(冠状病毒在婴幼儿/老年人中易于引发季节性感染、平均「3年再感染、感染通常为轻症或无症状但对于老年人可能致命),Moderna公司认为新冠疫情分为三大阶段,且在不同阶段疫苗研发方向略有差别:2020年全球大流行,疫苗研发集中于野生毒株;202P2022年变异株大流行,疫苗研发集中于削弱效力的变异毒株;2023年后局部/季节流行,疫苗研发集中于多价并保护高危人群(婴幼儿/老年人)在201819年流感季重新进入美国ACIP推荐名单,2020年全球销售额约3亿美金、低于注射用的裂解疫苗2BernaBiotechUnlisted研发灭活鼻内流感疫苗于1997年在瑞士获批上市后发现与罕见的贝尔麻痹暂时性面瘫关联,可能与其大肠杆菌不耐热肠毒素佐剂、鼻腔与大脑连接等因素相关,后于2002年停产Altinimune鼻喷新冠疫苗动物数据优秀但人体一期免疫原性较弱,已终止Altimmune开发基于Ad5载体的单剂鼻喷新冠疫苗AdCOVID;AdCOVID在临床前展现优异结果,包括高水平的血液中和抗体与粘膜IgA抗体、肺部与脾部的细胞免疫、100%的攻毒保护等AdCOVID一期人体临床数据显示,各组免疫原性均低于预期,尽管部分接种者检测到中和抗体、但反应程度与占比显著低于其他EUA疫苗,Altimmune决定终止研发康希诺雾化吸入Ad5新冠疫苗两剂雾化吸入与单剂注射相近,吸入剂序贯接种意义更大间隔4周两剂吸入效果与单剂注射无显著差异;吸入剂第一剂不良反应显著低于注射剂,但吸入剂第二剂不良反应与注射剂无显著差异全球非注射剂新冠疫苗已有15款进入临床试验,技术路径主要为病毒载体,给药途径主要为鼻喷中国企业主要是康希诺、万泰生物
三、中国疫苗企业的机遇预计中国疫苗企业202广2022年面临广阔市场机遇中国疫苗接种计划3Q21集中于未成年人与老年人,随着序贯研究结果出炉,预计4Q21前后启动加强免疫,为mRNA病毒载体、重组亚单位、灭活等带来150~300亿元的利润空间;全球疫苗供应高度不均衡,中印两国以外中/低收入地区38亿人口接种率偏低,中国疫苗在国内供需均衡后,将依靠价格优势、运输优势、安全性优势于2H21起深度参与全球市场,假设市占率25%则面临300~600亿元的利润空间;企业加速变异毒株疫苗研发,预计4Q21前后陆续进入临床,有望参与中国的加强免疫与海外的出口市场中国市场政府推行加强免疫中国新冠疫苗接种计划3Q21关注点在于未成年人与老人,4Q21关注点将从“应接尽接”转向理想免疫”,随着加强免疫试验结果出炉,4Q21前后中国或将开展大规模的加强免疫计划,mRNA、病毒载体、重组亚单位、灭活等面临10亿剂次的市场更新升级研发变异毒株疫苗企业纷纷利用技术平台布局Beta.Gamma、Delta等变异毒株的研发,预计中国4Q21前后将陆续有变异毒株疫苗推入临床全球市场以性价比供应全球全球疫苗供应高度不均衡,庞大人口接种率低高收入地区通过预采购提前锁定大量疫苗,快速实现群体接种,并计划推行加强免疫中印两国作为人口超10亿的大国,执行本土化的生产与接种中高收入地区约11亿人口,接种率偏低中低收入与低收入地区约26亿人口,接种率极低,美国卫生政策组织KFF预测低收入国家至少要到2023年才能实现实质性的保护水平预计2II21起中国疫苗将参与全球供应随着中国与高收入地区加速接种,新冠疫苗将于3Q21供求关系接近均衡中国疫苗与mRNA疫苗将于2H21起参与全球市场中国疫苗单人份定价在10〜15美金,相较于mRNA疫苗具备价格优势与运输优势,相较于病毒载体疫苗具备安全性优势中国新冠疫苗出口已起步,目前大部分为灭活,未来病毒载体、重组蛋白将全面开花总署数据显示,中国人用疫苗出口金额逐月攀升,1H21出口货值达到325亿元从发货地区看,主要集中于北京1H21发货约300亿元、预计主要为国药中生与科兴生物从采购地区看,前三大地区为印度尼西亚、阿联酋、巴西
四、风险提示保护效力不达预期目前部分新冠疫苗尚无三期保护力数据,同时序贯免疫仅有部分临床数据,存在研发失败的风险定价发生重大变化中国医保局负责新冠疫苗的定价与采购,随着疫苗工厂的规模经济与疫苗产品的供求变化,中国可能动态调整疫苗定价,如谈判降价则对业绩产生负面影响出口市场格局恶化海外主流应用mRNA疫苗,目前高收入地区基本垄断mRNA需求,据此中国疫苗在非高收入地区拥有广阔市场,但mRNA如解决产能、高定价、运输等问题,可能加入非高收入地区的竞争,中国疫苗的出口格局可能恶化新冠疫苗中和抗体与保护效力的关联性基于已上市疫苗的早期临床数据与三期保护效力,可以观察到疫苗接种者的中和抗体相对于康复者血清的倍数越高,三期保护效力越高;康复者血清倍数越低,疫苗保护效力下降得更快,提示三期数据越差、保护时长越短、应对变异毒株越差挑战之一变异毒株目前VOC(重点关切毒株)共有4类,其中Alpha株传播性强但对疫苗冲击较小,Beta株、Gamma株、Delta株均体现出高传播性与疫苗逃逸Delta株不同于其他毒株(病毒载量高、病程短、突破感染病例传染性强、疾病更严重),已成为全球流行毒株早期临床数据显示对疫苗的冲击Beta株)Gamma株七Delta株)Alpha株疫苗接种者血清对变异毒株的中和抗体水平可作为参考;相对原始毒株,中和抗体越低(下降倍数越大)、疫苗潜在的保护效力越差;mRNA-1273对一系列毒株测试结果显示,Alpha株中和能力几乎不变(提示疫苗保护效力不变),Beta株、Gamma株、Delta株中和能力分别下降7〜8倍、3倍、2倍;中国疫苗对变异株的中和数据与Moderna类似三期临床数据显示对疫苗的冲击Beta株)Gamma株/Delta株)Alpha株多国RCT试验显示疫苗对Alpha株保护效力基本持平,对疫苗威胁不大;Beta株对疫苗的挑战较大,保护效力从75〜95%下降至50~709b甚至更低;Gamma株数据较少,但Janssen数据显示好于Beta株;Delta株数据尚不确定,RCT数据显示疫苗保护效力依然较高,但真实世界存在显著的突破性感染Delta株传染性与毒力增强,疫苗保护效力下降但仍有效Delta株传染性与毒力显著增强高病毒载量viralload CT值越低表示体内病毒载量越高,Delta株突破感染病例的CT值n=47中值
16.5低于非Delta株突破感染病例n=2中值19o长排毒时间durationofshedding在CT值W30的持续时长上,Delta株中位数18天vs原始毒株13天突破感染病例与未接种疫苗者的病毒载量相似马萨诸塞州数据显示疫苗接种者的病毒载量n=80CT中值
21.9与未接种者n=65CT中值
21.5相近致病严重加拿大数据显示Delta株的症状显著严重,住院、ICU、死亡的aOR分别为
2.
20、
3.
87、
2.37Delta株疫苗保护效力下降但仍然有效相对于原始毒株,BNT162b2两针免疫对Delta株的有症状保护效力从93%下降至83%〜87%Delta株接种疫苗显著减轻症状、缩短病程新加坡国家传染病研究中心开展接种mRNA疫苗对于预防Delta突变株的真实世界突破性感染队列研究;减轻症状无症状感染接种者28%显著高于未接种者9%发展至肺炎接种者22%显著低于未接种者53%发展至吸氧接种者3%显著低于未接种者21%;缩短病程CT值升至30以上,接种者
8、9天显著低于未接种者14〜15天挑战之二保护时长中和抗体在第一年随时间显著衰减,老年人衰减严重康复者血清中和抗体在6〜8个月显著衰减,半衰期约90天,随后相对平稳疫苗接种者血清中和抗体在成年人群8个月衰减至17%半衰期约90天,老年人衰减严重、8个月衰减至8%半衰期约60天,后续尚无跟踪数据合理推测随着时间推移,疫苗保护效力降低,初始效果越差的疫苗保护效力下降得越快Pfizer-BioNTech疫苗保护效力随时间有下降趋势四期临床研究显示,BNT162b2的保护效力从前2个月的96%下降至4〜6个月的84%;以色列卫生部数据显示,BNT162b2的保护效力从2〜3个月的79%下降至5飞个月的16%考虑到以色列感染多为Delta毒株、该RCT数据可视为对Delta毒株的保护效力,但该数据尚未发表至学术期刊、仍须观察
二、解决路径加强免疫中国加强免疫势在必行与海外广泛接种的两剂法mRNA疫苗相比,中国广泛接种的两剂法灭活疫苗对重症/死亡的保护效力相近,但对有症状感染的保护效力稍低;以色列、英国、德国等发达地区已明确对高危人群接种加强针;变异毒株、抗体衰减、流感季等因素均可能加大防控难度;中国的序贯免疫与加强免疫研究有序开展,我们认为mRNA、病毒载体、重组亚单位、灭活等技术路径均有序贯免疫的潜力序贯免疫必要性与可行性中国已上市或应急使用3类疫苗(灭活、腺病毒载体、铝佐剂蛋白),其体液免疫、细胞免疫、不良反应存在差异不同疫苗优势互补,存在序贯免疫的必要性原始抗原效应(originalantigenicsinOAS)是指个体首次感染的病毒株会在免疫系统上留下永久性痕迹,影响甚至支配后续感染的同类型病毒株的免疫反应产生针对原始病毒株的抗体在任何时候保持最高水平,而针对后续病毒株的免疫反应减弱的效应序贯免疫存在先例序贯治疗广泛应用于疾病治疗,包括抗菌药物、抗病毒药物、抗肿瘤药物等疫苗领域也存在序贯免疫的先例,如脊灰疫苗、埃博拉疫苗(不同病毒载体)等海外的临床探索异源加强ChAdOxl+BNT162b2病毒载体初免+mRNA加免加免后中和抗体提升近40倍变异毒株应对效果更佳接种程序一剂ChAdOxl(基础免疫),一剂BNT162b2(加强免疫),间隔8周;加强免疫接种第一针疫苗约5周后,中和抗体中值74(范围20~552仅12/35人测出),接种第二针疫苗2周后,中和抗体中值大幅提升至2744(范围209~8985);变异毒株序贯免疫者血清对B
1.
1.
7.B.
1.35kB.
1.617等变异毒株VZV假病毒的中和活性均优于两剂mRNA疫苗Com-COV试验病毒载体初免+mRNA加免呈现高中和抗体与强细胞反应接种程序ChAdOxl与BNT162b2间隔4周;体液免疫BNT/BNT与ChAd/BNT相近,优于BNT/ChAd、优于ChAd/ChAd;细胞免疫ChAd/BNT最优同源加强mRNA-
1273、BNT162b
2、ChAdOxlModerna加强免疫加强后中和抗体提升3倍,应对beta/gamma显著增强接种程序完成两针mRNA-1273间隔6〜8月加强免疫;检测方法假病毒中和抗体;基础免疫后接种者血清从1565下降至198对beta、gamma毒株中和能力降至
27、30其中近一半接种者血清检测不到变异毒株的中和抗体;加强免疫后接种者血清大幅提升至4588接近基础免疫后3倍,应对变异毒株能力大幅增强公司布局三条加强针路线imRNA-1273野生毒株;iimRNA-
1273.351南非beta变异株;iiimRNA-1273211野生毒株+beta变异株二价混合疫苗Pfizer-BioNTech加强免疫加强后中和抗体提升2〜4倍应对beta/delta显著增强接种程序完成两针BNT162b2间隔6月以上加强免疫;检测方法真病毒中和抗体;原始毒株完成两针接种后中和抗体持续下降,8个月后18〜55岁人群中和抗体下降约6倍、
65、85岁人群下降约13倍,以基础免疫后1周作为基数,加强免疫1周后增长
2.4〜
3.5倍、1个月后增长
3.8〜
4.3倍;基础免疫后接种者针对Beta变异株中和抗体下降
3.3〜
3.7倍、针对Delta变异株中和抗体下降
1.
31.6倍,加强免疫后产生均更强保护力ChAdOxl疫苗加强免疫加强显著增强抗体水平接种程序第一剂平均间隔44周接种第二剂,再间隔816周接种第三剂检测方法tlgGELlSA加强免疫后S蛋白抗体水平提高6倍变异毒株接种第三剂疫苗后疫苗者血清对Alpha、Beta.Delta突变株中和活性增强中国的临床探索异源加强灭活/rAd5/rRBD小鼠试验rAd、rRBD、mRNA具备序贯免疫的潜力体液免疫序贯接种rAd、rRBD、mRNA产生更高水平的抗体细胞免疫rAd、mRNA相对更强灭活初免+腺病毒载体加免Ad5载体加强效果优于灭活接种程序一剂或两剂灭活疫苗基础免疫,一剂rAd5加强免疫,间隔4周;检测方法ElisalgG抗体;在两针灭活疫苗的基础上,序贯免疫一针Ad5载体疫苗的免疫反应优于加强免疫一针灭活;在一针灭活疫苗的基础上,序贯免疫一针Ad5载体疫苗的免疫反应优于两针灭活;序贯免疫后14天可见抗体水平可达高峰腺病毒载体初免+重组亚单位加免间隔8周更优,亚单位加强与腺病毒加强效果相当接种程序一剂Ad5载体疫基础免疫,一剂亚单位疫苗加强免疫,间隔4/8周;检测方法真病毒中和抗体;不良反应加强免疫后的不良反应发生率低于首针疫苗免疫;中和抗体应答D0/D56免疫程序优于D0/D28免疫程序;在一针Ad5载体疫苗的基础上,加强一针亚单位疫苗,14天后可观察到中和抗体水平高峰;一针Ad5载体疫苗+一针亚单位疫苗,与D0/D56两针Ad5载体疫苗中和抗体水平相当同源加强Ad
5、灭活康希诺加强免疫1剂注射+1剂吸入显示高水平的体液与细胞免疫接种程序基础免疫(1剂注射)间隔28天加强免疫(1剂吸入);检测方法真病毒中和抗体;以吸入剂间隔28天加强免疫,中和抗体相较于基础免疫增长4倍科兴生物加强免疫间隔6个月加强中和抗体增长3〜6倍接种程序完成两针克尔来福(间隔2周或4周),间隔1个月或者6个月加强免疫;检测方法真病毒中和抗体;中和抗体衰减显著完成基础免疫180天后中和抗体从26〜49下降至47加强免疫间隔6个月显著优于1个月间隔1个月加强免疫中和抗体基本持平,间隔6个月加强免疫中和抗体相较于基础免疫增长3〜6倍新剂型研发粘膜免疫存在多种路径多种病原体可通过粘膜感染人体,如定植于上皮表面的霍乱弧菌、大肠杆菌,如感染上皮的轮状病毒、流感病毒,如局部感染固有层的志贺氏菌、鼠伤寒沙门氏菌,如感染肠道粘膜的HIV伤寒沙门氏菌粘膜免疫路径包括1)粘膜浆细胞产生二聚体IgA防止粘膜侵袭;2)粘膜IgG通过局部有孔毛细血管扩散,中和抗原;3)细胞毒性T淋巴细胞(CTL)或抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)杀死感染细胞鼻喷流感疫苗的商业化表现相对平淡1)AstraZeneca旗下Medlmmune研发鼻喷流感减毒疫苗FluMist于2003年在美国首次被批准用于5~49岁人群,由于价格偏高、无法覆盖老年人等原因商业化不成功,201314年流感季FluMist显示无法保护H1N1病毒、美国ACIP取消对其推荐,此后通过更换毒株。